Novedades sobre la Covid

Para acelerar el desarrollo de vacunas contra el SRAS-CoV-2, el Gobierno Federal de EE UU financió múltiples ensayos de fase 3 con candidatos a vacunas. Un único comité de supervisión de datos y seguridad (DSMB, por sus siglas en inglés) compuesto por 11 miembros supervisó todos los ensayos financiados por el gobierno, para garantizar que la supervisión estuviera bien coordinada, promover la armonización de los diseños y facilitar que se compartieran los conocimientos relacionados con la seguridad procedente de todos los ensayos.

La supervisión de la DSMB abarca tres ámbitos: (1) la realización de los ensayos, incluyendo la inscripción general de sujetos y de los subgrupos, y la calidad e integridad de los datos; (2) la seguridad, incluyendo acontecimientos individuales preocupantes y las comparaciones entre los grupos aleatorizados; y (3) los análisis provisionales de eficacia cuando se cumplen los hitos previamente establecidos.

Los retos han incluido la escala y el ritmo de los ensayos, la frecuencia de los eventos de seguridad relacionados con la inscripción combinada de más de 100 000 participantes, muchos de los cuales son adultos mayores o tienen comorbilidades que incrementan su riesgo de sufrir eventos adversos graves, y el entorno politizado en el que se realizaron los ensayos.

Resumen ampliado del artículo realizado por Salud y Fármacos
El gobierno de EE UU lanzo la Operación Warp Speed (OWS) en mayo de 2020 para acelerar el desarrollo de las vacunas covid-19. La OWS es una colaboración entre la industria farmacéutica, el gobierno (Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado o BARDA y los NIH) y la academia. Todos los ensayos clínicos de vacunas covid-19 patrocinados por el gobierno federal fueron supervisados por el mismo comité de supervisión de datos y seguridad (DSMB), compuesto por 11 miembros. Este articulo describe la experiencia de los miembros de ese DSMB y extrae recomendaciones para futuros proyectos parecidos.

Este DSMB estaba compuesto por expertos en investigación clínica, bioestadísticos y un especialista en ética. Todos los miembros eran independientes de las organizaciones e instituciones que patrocinaban los ensayos clínicos y de los equipos que los implementaban. A medida que avanzaban los ensayos aleatorizados de fase 3 con las vacunas desarrolladas por Moderna, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sanofi/GlaxoSmithKline y Novavax, el DSMB revisaba los datos no cegados. Esta carga de trabajo exigió reuniones casi semanales.

En el caso de los ensayos patrocinados por los NIH, el DSMB tiene un papel consultivo y se comunica directamente con la dirección de los NIH. Sin embargo, en este caso, dado que BARDA, la industria y el NIH desempeñaban un papel importante y complementario en cada uno de los cinco ensayos se formó un equipo de supervisión constituido por un representante de cada una de estas tres entidades (el fabricante de la vacuna, los NIH y BARDA), y este equipo recibía las recomendaciones del DSMB.

Cada reunión de la DSMB incluyó tres sesiones con asistentes distintos: abierta (equipo del ensayo), cerrada (estadísticos no cegados y clínicos independientes no cegados) y ejecutiva (sin asistentes adicionales). Después de estas tres sesiones, el DSMB se reunía con el grupo de supervisión y presentaba sus recomendaciones. En algunos casos, las recomendaciones del DSMB eran debatidas o aclaradas. Posteriormente el DSMB presentaba un resumen formal de las recomendaciones al grupo de supervisión, que las aceptaba, modificaba o rechazaba. La empresa patrocinadora tenía la última palabra en la toma de decisiones, con la aportación de los NIH y BARDA.

El otorgar la última palabra a las empresas se generó tensión. Generalmente los DSMB que colaboran con el NIH tratan de llegar a consenso, pero en este caso las empresas de vacunas no siempre siguieron esta estrategia. Por ejemplo, se emitieron algunos comunicados de prensa que presentaban los primeros resultados, pero sin incluir las advertencias sobre los datos que el DSMB había recomendado.

En el pasado, el NIH ha utilizado un mismo DSMB para supervisar varios ensayos. La División del SIDA tiene tres DSMB que supervisan los ensayos relacionados con el VIH/SIDA, y el Instituto Nacional del Cáncer tiene un DSMB para cada grupo cooperativo de estudios de cáncer que recibe el apoyo de dicho Instituto. El DSMB de las vacunas covid funcionaba de forma algo distinta pues supervisaba ensayos simultáneos de vacunas para prevenir la misma enfermedad y en la misma población, lo que permitió supervisar todos los ensayos, tratar de detectar eventos de seguridad similares y aplicar las lecciones aprendidas de un ensayo a los demás. Por ejemplo, la junta supervisó cuidadosamente la aparición en todos los ensayos del síndrome de Guillain-Barré, la trombocitopenia, los episodios trombóticos y la miocarditis.

El DSMB debió tener especial cuidado para no revelar información confidencial sobre la vacuna de una empresa a otras; y también tuvo que tener en cuenta el impacto que podría tener en los ensayos la emisión de una autorización de uso en emergencia (EUA) de otras vacunas. Por ejemplo, los ensayos de Johnson & Johnson, AstraZeneca y Novavax estaban en curso cuando las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech recibieron la EUA. Dado que lo mejor para los participantes en los ensayos era recibir una vacuna aprobada tan pronto como fueran elegibles, el DSMB promovió que el personal de los ensayos animara a los participantes a recibir las vacunas, incluso cuando generara dificultades en la interpretación de los resultados de los ensayos.

Uno de los retos más importantes para el DSMB fue armonizar las definiciones, los criterios de valoración, los criterios de elegibilidad, los calendarios de visitas, los métodos de recopilación de datos y las pruebas de seropositividad; pero no se logró por completo. Algunas diferencias entre los ensayos fueron más importantes que otras. Las dos más importantes fueron las diferentes definiciones de caso sintomático de covid-19 -el criterio de valoración principal para cada uno de los ensayos- y las diferencias de criterios para detener los ensayos.

Normalmente, la empresa establece todos los criterios por los que se regirá el ensayo, sin la intervención del DSMB, pero en el caso del covid se consideró que era extremadamente importante exigir el mismo criterio de valoración principal para determinar el beneficio, y el mismo nivel de evidencia para todas las vacunas. El DSMB quería evitar ser cuestionado por si favorecía a una vacuna o a una empresa en detrimento de otras. Tras una reunión con OWS, los NIH y la dirección de BARDA se estableció la necesidad de armonizar las variables clave.

A medida que avanzaban los ensayos, el DSMB fue identificando oportunidades para analizar los datos. Lamentablemente, las bases de datos de cada ensayo eran mantenidas y controladas por cada empresa, y no fue su prioridad el compartirlas. En consecuencia, estos análisis se retrasaron o aún no se han realizado.

Los protocolos especificaban que los participantes debían ser observados durante dos años para obtener datos de eficacia y documentar la seguridad a largo plazo; sin embargo, debido al número de casos de covid-19, los resultados de eficacia se publicaron para cada ensayo durante los seis meses siguientes a su inicio, afectando el papel del DSMB. Se siguió monitoreando la seguridad, pero ya no era necesario mantener informes de seguridad ciegos. El DSMB propuso poner fin a su función de supervisión cuando la empresa presentara los resultados del ensayo a la FDA, ya que la FDA haría una revisión independiente de todos los datos a partir de ese momento, y los miembros del equipo del estudio podrían revisar los eventos de seguridad según el brazo del ensayo.

Lecciones aprendidas. Contar con un DSMB único para los ensayos de vacunas contra el covid, por difícil que fuera, resultó ser esencial, especialmente dada la inmensa presión política que rodeó el desarrollo de vacunas durante la pandemia. El DSMB supervisó la aparición de incidentes de seguridad, como el síndrome de Guillain-Barré, la miocarditis, la trombocitopenia y la trombosis, en todos los ensayos, facilitando la rápida notificación de tales incidentes a la FDA.

En otros proyectos se debe discutir si las empresas deben tener capacidad para publicar los resultados sin obtener la aprobación de todos los miembros del grupo de supervisión. Cada miembro del grupo de supervisión representaba a una entidad con preocupaciones y motivaciones diferentes. El deseo de la empresa de presentar la vacuna de la mejor manera posible pudo haber influido en las decisiones relativas a la publicación de los resultados. El DSMB expresó preocupación en dos ocasiones por la exactitud o la exhaustividad de los resultados comunicados en notas de prensa, reconociendo que publicaciones posteriores probablemente incluirían resultados sustancialmente diferentes. La divulgación temprana de resultados que pueden cambiar en publicaciones posteriores puede generar confusión o desconfianza en el público. Los comunicados de prensa deberían haber sido aprobados por el grupo de supervisión, y no sólo por la empresa.

Las grandes bases de datos de estos ensayos se podrían analizar para encontrar respuestas a importantes cuestiones de salud pública. En el futuro, un acuerdo previo para poner las bases de datos a disposición del público en el momento oportuno (definiendo claramente cual es “el momento oportuno”), especialmente teniendo en cuenta que la inversión federal en los ensayos, redundaría en beneficio de la salud pública.

Para obtener más detalles sobre el funcionamiento de este DSMB puede leer (de libre acceso en inglés) Joffe S, Babiker A, Ellenberg SS, Fix A, Griffin MR, Hunsberger S, Kalil J, Levine MM, Makgoba MW, Moore RH, Tsiatis AA, Whitley R. Data and Safety Monitoring of COVID-19 Vaccine Clinical Trials. J Infect Dis. 2021 Dec 15;224(12):1995-2000. doi: 10.1093/infdis/jiab263. PMID: 34008027; PMCID: PMC8240876. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8240876/