Los Países y la Propiedad Intelectual

El 23 de marzo de 2023, en una victoria histórica para los pacientes con tuberculosis (TB) de todo el mundo en desarrollo, la Oficina de Patentes de India (Mumbai) rechazó una solicitud de patente relativa al fumarato de sodio de la bedaquilina.

La bedaquilina es un fármaco que se utiliza para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos (drug resistant TB o DR TB). Es un componente de todos los esquemas de tratamiento cortos y de los más largos de la DR TB en adultos. Antes de la introducción de la bedaquilina, los pacientes diagnosticados con DR TB tenían que someterse a un tratamiento largo y tormentoso (de 20 meses) con una combinación de medicamentos que incluían inyecciones diarias las cuales tenían efectos secundarios adversos como pérdida permanente de audición, psicosis, etc.

El nuevo esquema de tratamiento oral a base de bedaquilina ha aumentado la tasa de curación de la DR TB y ha sustituido a los medicamentos que causan efectos secundarios graves. El esquema de tratamiento con bedaquilina es de gran ayuda para los pacientes de DR TB y se utiliza para tratar a casi todas las personas con DR TB.

La tuberculosis multirresistente (Multidrug-Resistant Tuberculosis o TB-MDR) se relaciona con un problema en que la Mycobacterium tuberculosis es resistente a la isoniazida y la rifampicina. A principios de 2018, la OMS publicó nuevas guías de tratamiento que establecen el nuevo estándar de atención para la TB MDR basado en la bedaquilina que se administra totalmente por vía oral [1].

Se calcula que, a nivel mundial, la incidencia de la DR TB aumentó a 450.000 casos en 2021, frente a 437.000 en 2020 [2]. Sin embargo, solo el 36% de los pacientes tuvo acceso al tratamiento [3]. India tiene una alta incidencia de DR TB. De hecho, India, China y Rusia juntas suman más de la mitad de los casos de tuberculosis multirresistente (MDR TB) a nivel mundial [4].

Se calcula que cada año se producen 130.000 casos de tuberculosis resistente a los medicamentos en India y, en la actualidad, menos del 30% de estos pacientes son diagnosticados y reciben el tratamiento adecuado [5]. El Informe sobre la tuberculosis en India de 2022 estima que en 2021 se diagnosticaron 48.232 pacientes (confirmados por laboratorio) con tuberculosis multirresistente y 43.380 recibieron tratamiento [6]. Más del 50% de los casos de tuberculosis resistente a los medicamentos en India no se detectan ni se tratan [7]. Actualmente, el tratamiento con bedaquilina durante seis meses le cuesta unos US$350 al gobierno de la India [8]. Se espera que el coste se reduzca con la entrada de empresas farmacéuticas de genéricos.

La FDA otorgó la aprobación acelerada a la bedaquilina en 2012 como parte de un tratamiento combinado para adultos con TB MDR pulmonar. Posteriormente, en 2013, la EMA concedió a la bedaquilina una autorización de comercialización condicional [9]. La bedaquilina no está disponible en el mercado minorista de la India. Hasta ahora se ha distribuido a través del Programa Nacional de Eliminación de la Tuberculosis.

Durante 50 años, antes de la introducción de la bedaquilina, no se comercializaron medicamentos nuevos contra la tuberculosis. Hacia 2005, Janssen, filial de la empresa farmacéutica Johnson and Johnson (J&J) descubrió la bedaquilina. Sin embargo, el desarrollo posterior de la bedaquilina implicó mucha financiación pública y contribuciones de organizaciones filantrópicas. El ámbito académico, las organizaciones no gubernamentales y humanitarias y los gobiernos han desempeñado un papel en el desarrollo de este fármaco.

En 2009, Janssen firmó un acuerdo con la Alianza Mundial para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis (Global Alliance for TB drug Development o TB Alliance) —una organización sin ánimo de lucro— para compartir recursos y conocimientos para el desarrollo de la bedaquilina [10], por lo que Janssen no realizó los ensayos clínicos de fase III de la bedaquilina. Varios ensayos de fase I y II realizados antes del registro del fármaco fueron patrocinados por los Institutos Nacionales de Salud de EE UU/Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y la TB Alliance [11]. Los ensayos de fase III para confirmar la eficacia de la bedaquilina y para identificar posibles combinaciones con otros medicamentos antituberculosos están siendo realizados por otras organizaciones sin ánimo de lucro, como la TB Alliance, la Unión (antes Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias), Médicos Sin Fronteras (MSF) y Compañeros en Salud (Partners In Health o PIH) [12].

Aparte de los costes de los ensayos clínicos, se concedieron otros incentivos a la bedaquilina, incluyendo la devolución de impuestos, la designación de medicamento huérfano y siete años de exclusividad [13]. Dado que J&J ha obtenido múltiples patentes sobre la bedaquilina en muchos países, teniendo en cuenta las contribuciones filantrópicas a su desarrollo, la empresa debería estar obligada a facilitar su acceso a todos los pacientes con TB MDR que la necesiten.

Múltiples patentes secundarias amplían el monopolio del mercado
En la actualidad, J&J tiene el monopolio del mercado gracias a la primera patente de la bedaquilina. Esta patente expira en julio de 2023. Los genéricos pueden entrar en el mercado después de julio de 2023 y ofrecer versiones de bedaquilina de bajo coste. Sin embargo, J&J ha presentado múltiples solicitudes de patentes secundarias para diversas formas, como el fumarato de sodio de bedaquilina, la formulación en comprimidos dispersables —para tratar la tuberculosis latente—, también para una combinación de bedaquilina, pretomanid y linezolid —muchas de ellas aprobadas en algunos países—. Si se conceden estas solicitudes de patentes secundarias, se bloquearán las versiones genéricas del medicamento.

Los pacientes se opusieron a la solicitud de patente en 2013
En la India, la solicitud de patente relativa al fumarato de sodio de bedaquilina, junto con los conocidos agentes humectantes como TWEEN20, se presentó en 2009 [1220/MUMNP/2009].

En 2013, la Red de Maharashtra de Personas que Viven con VIH (Network of Maharashtra People Living with HIV o NMP+) presentó una oposición previa a la concesión planteando objeciones sobre novedad y actividad inventiva conforme a las secciones 3(d) y 3(e) de la Ley de Patentes de 1970.

[Una patente solo se concede si se cumplen tres criterios: novedad/nuevo, actividad inventiva (mejora cualitativa con respecto a un producto anterior) y utilidad. Estos criterios difieren según el país en función de las leyes y normas nacionales. Algunos países establecen un criterio más estricto, lo que da lugar a que solo se concedan patentes a las invenciones auténticas, dando más espacio a las industrias locales para crecer en el campo concreto de la técnica. Se establece en función de las necesidades del país. A este respecto, el Acuerdo sobre los Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio (ADPIC), que gestiona la Organización Mundial de la Salud, solo establece normas mínimas y no define estos criterios].

En 2019, dos pacientes con tuberculosis también presentaron una oposición previa a la concesión señalando que muchas partes de la especificación de la patente habían sido copiadas de una solicitud anterior referente a un medicamento contra el VIH, la rilpivirina, que la Oficina de Patentes de la India (Indian Patent Office o IPO) había rechazado. La segunda oposición también planteaba objeciones sobre la actividad inventiva bajo las secciones 3(d) y 3(e) de la Ley de Patentes de 1970. Las solicitudes de patentes se modificaron después de que se presentaran las oposiciones.

Tras oír a ambas partes, el 23 de marzo de 2023, la Oficina de Patentes de India rechazó la solicitud de patente secundaria relativa al fumarato de sodio de bedaquilina por falta de actividad inventiva a raíz de las divulgaciones en documentos publicados con anterioridad. La Oficina de Patentes de India se refirió a las divulgaciones relativas a la bedaquilina y a las sugerencias de fabricar un fumarato de sodio de bedaquilina en la patente primaria (220/DELNP/2005) y también a las divulgaciones en la literatura sobre las ventajas, en términos de biodisponibilidad, de la forma con sodio frente al compuesto base.

La Oficina de Patentes de India también tomó en cuenta que el uso de TWEEN20 como agente humectante en composiciones farmacéuticas, dentro de un rango determinado, es bien conocido en el campo farmacéutico. La Oficina observó que las declaraciones juradas presentadas por la empresa solicitante para apoyar la solicitud de patente, no demostraban que la composición de fumarato de sodio de bedaquilina y el TWEEN20 tuviera un efecto significativo sobre la composición conocida de bedaquilina divulgada en la patente principal. Así, combinando las enseñanzas y sugerencias de la técnica anterior, la Oficina concluyó que la solicitud es evidente para un experto en la materia.

Además, la Oficina de Patentes de India también determinó que el solicitante había aportado datos sobre la mejora de la biodisponibilidad para probar la sección 3(d). La biodisponibilidad de los fármacos indica el porcentaje, la cantidad o la concentración del fármaco que llega a la circulación sistémica y que está disponible en el lugar de acción. Sin embargo, la Oficina observó que estos datos eran insuficientes para satisfacer el requisito de eficacia mejorada, ya que biodisponibilidad no es lo mismo que eficacia. La Oficina concluyó que “la mejora de la biodisponibilidad no constituiría una mejora en la eficacia terapéutica de la composición farmacéutica a menos que se demuestre una mejora significativa en la eficacia terapéutica conocida, en términos de resultados de eficacia”.

La Oficina de Patentes de India también determinó que el solicitante no había demostrado que la combinación tuviera ningún efecto sinérgico y la consideró una mera mezcla (fumarato de sodio de bedaquilina y TWEEN20), la cual no está autorizada en virtud del artículo 3 (e), de la Ley de Patentes de 1970. En el caso Novartis AG v Union of India (2013), la Corte Suprema de India había dictaminado que “eficacia”, un término de la sección 3 (d) de la Ley de Patentes de 1970, significa “eficacia terapéutica —efecto del medicamento en el cuerpo—”. No es lo mismo que biodisponibilidad. El solicitante debe demostrar que el aumento de la biodisponibilidad incrementa a su vez la eficacia terapéutica del medicamento.

La resolución respecto a la bedaquilina es relevante no solo porque desautoriza la perennización del monopolio de la patente sobre la bedaquilina, sino que también sienta un buen precedente para posteriores oposiciones a patentes secundarias relativas a sales farmacéuticas, composiciones y formulaciones de comprimidos. Además, fomenta el uso de las salvaguardias de salud pública, como la oposición previa a la concesión, no solo por parte de las empresas, las organizaciones de la sociedad civil, los académicos o los científicos, sino también por parte de los pacientes que se ven directamente afectados por la concesión del monopolio de la patente.

Esta decisión está en consonancia con las directrices actuales de la OMS, según las cuales el pretomanid (otro nuevo medicamento antituberculoso) se debe utilizar en combinación con bedaquilina/linezolid/moxifloxacino (esquemas BPaL o BPaLM) para la DR TB y, posiblemente en función del resultado de los ensayos clínicos, una combinación de bedaquilina/moxifloxacino/pirazinamida (régimen BPaMZ).

Una vez que India adopte la nueva guía de la OMS, el Gobierno habrá aumentado la producción de bedaquilina. Por lo tanto, esta orden de la Oficina de Patentes de India es significativa, ya que reducirá el elevado coste actual en que tiene que incurrir el Gobierno de India para comprar bedaquilina. El rechazo del fumarato de sodio de la bedaquilina no solo es importante para India, sino también para otros países en desarrollo, ya que puede facilitar la exportación de bedaquilina genérica.

Sin embargo, Médicos Sin Fronteras señala que J&J ha concedido una licencia de bedaquilina para tratar la TB sensible a los fármacos (DS TB) a la Alianza Mundial para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis, que a su vez ha otorgado sublicencias a dos empresas de genéricos en India: Viatris (antes Mylan) y Macleods [14]. Con estas sublicencias vigentes, estas empresas solo podrían suministrar bedaquilina para tratar la DS TB (tuberculosis sensible a medicamentos) y no para la DR TB. Dado que estos acuerdos no son de dominio público, no está claro si estas licencias incluyen alguna cláusula para separar ambas indicaciones. Sin embargo, otras empresas que no han recibido licencias ahora son libres de desarrollar el genérico de bedaquilina.

Las oficinas de patentes de India deben desautorizar perennizar las patentes
Esta decisión fue tomada por la Oficina de Patentes de Mumbai. (Hay cuatro oficinas de patentes en India: Mumbai, Delhi, Chennai y Calcuta). Lo ideal sería que esta otras Oficinas de Patentes actuaran de acuerdo con esta decisión. Sin embargo, la práctica de las Oficinas de Patentes demuestra que no hay consistencia a la hora de seguir los precedentes. La decisión de la Oficina de Patentes de Mumbai debería ser emulada por las otras Oficinas de Patentes de manera uniforme y coherente. Aunque celebramos esta orden, el aumento de la concesión de patentes a medicamentos existentes por parte de la Oficina de Patentes de India sigue siendo un gran problema.

La falta de uniformidad en las decisiones es una cuestión crucial que ocasiona que se tomen decisiones contradictorias en la concesión de patentes secundarias a sales, polimorfos, composiciones, etc. Por ejemplo, la Oficina de Patentes de India había concedido una patente a la combinación de tenofovir y emtricitabina en mayo de 2022 (IN 201817001590). Tanto el tenofovir como la emtricitabina son conocidos y sus combinaciones habían sido rechazadas previamente por la Oficina de Patentes de India [15]. A pesar de las evidentes divulgaciones en los documentos publicados con anterioridad, la Oficina concedió la patente sin aplicar adecuadamente la actividad inventiva o la sección 3(d).

Además, en 2019 se concedió una patente para un comprimido bicapa [16] compuesto por antiguos fármacos contra el VIH: rilpivirina y tenofovir (4424/DELNP/2013) [17]. Muchas de estas órdenes de concesión de patentes secundarias de los fármacos existentes no cuentan con una decisión fundamentada por parte de la Oficina de Patentes de India. Parece que la Oficina ha estado debilitando los criterios de actividad inventiva y concediendo cada vez más patentes, además de estar incumpliendo el dictamen de la Corte Suprema sobre la sección 3(d), en su intento de competir con sus colegas de China y EE UU.

Aparte de los beneficios potenciales relacionados con la bedaquilina, la importancia de esta reciente resolución es más amplia y profunda. Es un ejemplo de cómo los grupos de pacientes pueden utilizar eficazmente las salvaguardias legales para oponerse a las frívolas solicitudes secundarias de patentes, incluso cuando las empresas farmacéuticas de genéricos no forman parte del proceso.