Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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En julio de 2023, el Comité de Farmacovigilancia de la EMA (PRAC) decidió poner en marcha una revisión de los agonistas de GLP-1 después de haber recibido informes en la UE de pensamientos suicidas y autolesiones atribuidas a dos agonistas de GLP-1 autorizados para la pérdida de peso y para tratar la diabetes tipo 2: la liraglutida y la semaglutida inyectable o de administración oral [1,2].
A finales de 2023, el resumen europeo de las características del producto de los fármacos que contienen un agonista de la GLP-1 no mencionaban este tipo de efectos adversos [2]. Sin embargo, la información para la prescripción disponible en EE UU para los productos que contienen liraglutida o semaglutida para tratar a pacientes obesos aporta más información. En particular, la información para la prescripción de la liraglutida menciona, desde 2014, que durante los ensayos clínicos se han notificado pensamientos suicidas e intentos de suicidio en los grupos tratados con liraglutida, y que un niño se suicidó [3]. La información para la prescripción de estos medicamentos recomienda que se controle a los pacientes expuestos para detectar depresión o pensamientos suicidas y se interrumpa el medicamento si se presentan estos síntomas [3].
¿Hasta qué grado exponen los agonistas de GLP-1 a los pacientes que los consumen al riesgo de depresión, pensamientos suicidas, intento de suicidio o suicidio? Este artículo resume la información disponible —hasta finales de 2023— y que obtuvimos a través de una búsqueda bibliográfica para responder estas preguntas.
Un riesgo que probablemente se subestima en los ensayos clínicos. Durante los ensayos clínicos comparativos ejecutados antes de que se empezara a comercializar la liraglutida para tratar a adultos con obesidad, los pensamientos suicidas se notificaron con más frecuencia por los pacientes en los grupos tratados con liraglutida que entre los que estaban en los grupos placebo: 9 pacientes de 3384 (0,3%) frente a 2 pacientes de 1941 (0,1%), respectivamente, con un intento de suicidio frente a ninguno [3,4].
El ensayo clínico en adolescentes obesos, que se ejecutó entre 2016 y 2019, excluyó a todos los que tenían un riesgo de depresión o de suicidio, pese a lo cual la depresión fue más frecuente en el grupo liraglutida: 4% frente al 2,4% en el grupo placebo [4,5]. Un adolescente se suicidó casi 48 semanas después de empezar el tratamiento con liraglutida [4].
Nuestra revisión bibliográfica identificó ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 o 4 cuyos resultados se habían publicado y que evaluaban a los agonistas de GLP-1 para las indicaciones “exceso de peso” o “diabetes”. A partir de 2008, algunos ensayos clínicos de fase 3 que evaluaban a la liraglutida para la pérdida de peso —sea que el exceso de peso se asociara a trastornos metabólicos o no— incluyeron entre los criterios de exclusión a aquellos con antecedentes de depresión mayor o de intento de suicidio [6].
En el caso de la semaglutida, durante los ensayos clínicos de fase 2 o 3 que se utilizaron para obtener el permiso de comercialización para la pérdida de peso, se excluyó a los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos graves, sobre todo a aquellos con antecedentes de depresión mayor durante los dos años previos, y a aquellos con historia de intento de suicidio o comportamientos suicidas durante los últimos 30 días [7].
En resumen, la mayoría de los ensayos clínicos que evaluaron a los agonistas de GLP-1 para la pérdida de peso excluyeron a los pacientes con riesgo de depresión, por lo que estos estudios subestimaron la incidencia de la depresión y de pensamientos suicidas. Durante 2014, la FDA, agencia reguladora de EE UU, exigió a las empresas que controlaran los trastornos del estado de ánimo y las tendencias suicidas durante todos los ensayos clínicos de medicamentos con acción central que se usaran para perder peso [8].
En EE UU y Europa se notificaron varios cientos de casos de pensamientos suicidas, intentos de suicidio o suicidios. En julio de 2023, el Comité de Farmacovigilancia de la EMA (PRAC) informó que la base de datos europea de farmacovigilancia (EudraVigilance) contenía 108 casos de pensamientos suicidas o intención de autolesionarse atribuidos a la liraglutida y 62 casos atribuidos a la semaglutida [1]. Más específicamente, a mediados de octubre de 2023, la sección de acceso público de esta base de datos mencionaba los siguientes: 29 casos de intento de suicidio y 123 casos de pensamientos suicidas con la liraglutida; 10 intentos de suicidio y 127 casos de pensamientos suicidas con la semaglutida; 10 intentos de suicidio y 36 casos de pensamientos suicidas con la exenatida; y 16 intentos de suicidio y 26 casos de pensamientos suicidas con la dulaglutida [9]. Además, la base de datos registró algunos casos de autolesión con liraglutida y semaglutida [9].
En el Reino Unido, desde 2019 hasta octubre de 2023, la base de datos británica de farmacovigilancia, de acceso público, registró 24 casos de comportamientos suicidas y de autolesión atribuidos a la semaglutida, 20 a la liraglutida, 4 a la dulaglutida y 2 a la exenatida [10].
Entre 2010 y principios de octubre de 2023, la base de datos de farmacovigilancia de EE UU (FAERS) registró 265 informes de pensamientos o comportamientos suicidas, incluyendo 36 suicidios, en pacientes que tomaban un agonista de GLP-1 [11].
Según los datos de farmacovigilancia de Corea del Sur, se han detectado señales de seguridad para intentos de suicidio, depresión y otros trastornos mentales con la liraglutida. Un equipo realizó un análisis de la base de datos de farmacovigilancia de Corea del Sur en el período 2017-2020, durante el cual se comparó la proporción de efectos adversos asociados a la liraglutida con la de otros agonistas de GLP-1 y con las gliptinas. Se estudiaron los efectos adversos que no se mencionan en los resúmenes de las características del producto. Los efectos adversos para los que la proporción pareció ser mayor fueron, en particular, los trastornos mentales: intento de suicidio, depresión, agresividad, inestabilidad emocional, apatía y desrealización (un trastorno de la percepción por el que el entorno se ve irreal o extraño) [12].
Sensación de saciedad asociada a una acción central de los receptores de GLP-1 hipotalámicos. Los agonistas de los receptores de GLP-1 son análogos de GLP-1, una hormona derivada del intestino que pertenece a la familia de las incretinas [13]. El GLP-1 y sus agonistas se unen a un receptor de GLP-1 específico que se expresa en varios tejidos y órganos, sobre todo en las células beta pancreáticas (encargadas de la estimulación posprandial de secreción de insulina por los agonistas de GLP-1), en los ductos pancreáticos, la mucosa gástrica, los riñones, los pulmones, el corazón, la piel, las células inmunitarias y el hipotálamo [14]. Además de sus efectos sobre la secreción de insulina, el GLP-1 enlentece el vaciamiento gástrico e induce una sensación de saciedad mediante los receptores GLP-1 en el hipotálamo [13-15].
Se reconocen los riesgos para la salud mental de otros supresores del apetito. Otros medicamentos que se usaban en el pasado o que se siguen usando como supresores del apetito también tienen una acción central. Estos incluyen, en particular, a las anfetaminas y a medicamentos similares a las anfetaminas, como los siguientes: la fentermina (varias marcas, la mayoría de ellas se han retirado del mercado), que aumentan la sensación de saciedad y reducen el movimiento intestinal —acarrea un riesgo de depresión y de pensamientos suicidas—; el benfluorex (Mediator, que se ha retirado del mercado); la combinación de bupropión + naltrexona (Mysimba); y sibutramina (Sibutral, que se ha retirado del mercado), que acarrea un riesgo de depresión y de pensamientos suicidas, entre otros [16-19].
El rimonabant (Acomplia, que ya se ha retirado del mercado), un antagonista del receptor cannabinoide CB1, se retiró del mercado principalmente debido a sus efectos adversos neuropsiquiátricos y a los pensamientos suicidas, que eran frecuentes y, en algunos casos, culminaron en la muerte [20].
La lorcaserina, un serotoninérgico agonista de los receptores 5HT2C, cuya activación parece estar asociada al efecto supresor del apetito que tienen las anfetaminas, también acarrea un riesgo de depresión y de pensamientos suicidas [21].
En la práctica, a finales de 2023, basándose en los datos disponibles, no es posible descartar un vínculo causal entre el uso de los agonistas de GLP-1 y la aparición de depresión, pensamientos suicidas, intentos de suicidio o suicidio.
Como precaución, se debería considerar que este riesgo aplica a todos los agonistas de GLP-1, ya que tienen la misma acción central, sin importar cuál es el problema por el que se prescribió este medicamento.
Sin embargo, es probable que afecte más a los pacientes obesos que a los diabéticos, dado que la obesidad puede causar problemas psicológicos, incluyendo depresión y ansiedad provocadas por la estigmatización de la obesidad y la presión (incluso de los médicos) para perder peso [22-25].
Revisión de la literatura hasta el 13 de octubre de 2023