Reações Adversas

• Existem numerosas causas para a produção insuficiente de leite materno. Geralmente, isso se deve à sucção insuficientemente frequente e/ou à incapacidade de “esvaziar” suficientemente as mamas, por exemplo, devido a distúrbios nos mamilos. Às vezes, porém, a culpa é de medicamentos.
• Quais são os principais medicamentos conhecidos por apresentarem risco de produção insuficiente de leite em uma mulher que está amamentando? Para abordar essa pergunta, realizamos uma revisão usando a metodologia padrão da Prescrire.
• De modo geral, temos poucas avaliações dos efeitos dos medicamentos na lactação.
• Em geral, os medicamentos envolvidos são aqueles que podem reduzir os níveis sanguíneos de prolactina ou bloquear a ação da ocitocina
• São principalmente medicamentos com ações dopaminérgicas, como cabergolina, levodopa, ropinirole, metilfenidato e aripiprazol; medicamentos vasoconstritores, como os derivados do centeio utilizados para enxaqueca e hemorragia intraparto ou pós-parto, pseudoefedrina e possivelmente triptanos.
• Os anticoncepcionais combinados de estrogênio + progestagênio provavelmente têm um efeito inibidor maior sobre a lactação do que um anticoncepcional somente de progestagênio.
• A redução na produção de leite materno é um efeito provável da dinoprostona, um análogo sintético da prostaglandina, dos anti-histamínicos antimuscarínicos e de diuréticos.
• Na prática, quando é observada lactação insuficiente, deve-se considerar a possível função de um medicamento, além das causas fisiológicas conhecidas. Isso pode ajudar a evitar o desmame indesejado e prolongar a duração da amamentação.

O estabelecimento da lactação, que resulta na secreção de leite materno, está sob o controle de vários hormônios. A prolactina, a ocitocina, a insulina e o cortisol apoiam a lactação, enquanto os estrogênios e a progesterona a reprimem [1]. Durante a gravidez, as mamas se desenvolvem e as células epiteliais se diferenciam em lactócitos – as células que secretam o leite [1]. A ação da prolactina por meio de seus receptores nos lactocitos é inibida por concentrações plasmáticas elevadas de dopamina, estrógenos e progesterona. Após a expulsão da placenta depois do parto, os lactócitos se tornam funcionais. Durante a amamentação, a sucção estimula a secreção de prolactina, que mantém a lactação [1].

A principal causa da falha na amamentação é o fato de o bebê não conseguir ingerir uma quantidade suficiente de leite. Isso se deve à produção insuficiente de leite ou à dificuldade de sucção. Essas duas causas estão ligadas porque a sucção que não é suficientemente frequente ou que não consegue “esvaziar” as mamas o suficiente resulta em uma redução da produção de leite. Os motivos subjacentes são, na maioria das vezes, dor nas mamas ou nos mamilos, alimentação mista com suplementação de fórmula, falha do bebê em se fixar adequadamente na mama ou sucção ineficaz que, às vezes, resulta da exposição do bebê a medicamentos com ação sedativa (no útero, por meio do leite materno ou por administração direta) [2-4].

Medicamentos podem reduzir a produção de leite, às vezes até o ponto em que ela se torna insuficiente. Em algumas situações, esse pode ser o efeito desejado, como no caso da inibição da lactação pós-parto. Em outros casos, porém, é um efeito indesejado.

Em geral, temos pouca avaliação dos efeitos dos medicamentos na lactação. No início de 2023, quais são os principais medicamentos conhecidos por apresentarem risco de redução da lactação? Para responder a essa pergunta, realizamos uma revisão dos principais dados coletados por nossa pesquisa bibliográfica, usando a metodologia padrão da Prescrire (consulte “Pesquisa bibliográfica e metodologia”, p. 157).

Esta revisão não trata dos efeitos desses medicamentos no bebê amamentado, nem da exposição de bebês a medicamentos sedativos.

Medicamentos com ações dopaminérgicas
Medicamentos que têm ações até mesmo parcialmente dopaminérgicas reprimem a lactação.

Agonistas de dopamina. Alguns medicamentos dopaminérgicos, derivados do esporão de centeio, foram ou ainda são usados para evitar o início da lactação ou interromper a lactação estabelecida: bromocriptina, cabergolina e lisurida. Nessa situação, sua relação de dano-benefício é desfavorável. Eles apresentam um risco de efeitos adversos cardiovasculares e neuropsiquiátricos que, embora raros, são desproporcionalmente graves em comparação com o desconforto temporário nos seios [5-11].

A levodopa, um precursor da dopamina, tem ações dopaminérgicas que reduzem os níveis de prolactina e a lactação [5,10]. Como a levodopa é indicada para o tratamento da doença de Parkinson, é raro que uma mulher lactante a esteja tomando [8]. Um estudo clínico foi realizado em 14 mulheres que estavam amamentando: 7 que tomaram placebo e 7 que tomaram uma combinação de levodopa + carbidopa durante a primeira semana após o parto. Foi observada uma redução de até 60% nos níveis de prolactina no sangue em comparação com o valor de base 2 horas após a ingestão do medicamento. Os autores não forneceram detalhes sobre como a lactação progrediu subsequentemente [7,12].

Outros agonistas da dopamina usados na síndrome das pernas inquietas ou na doença de Parkinson, como o ropinirole, provavelmente podem também inibir a lactação [5,10].

Medicamentos com ações dopaminérgicas e mais outras. Os medicamentos cujos efeitos incluem uma ação dopaminérgica, mas que não são usados terapeuticamente, provavelmente também apresentam um risco de diminuição da lactação. Exemplos notáveis incluem as anfetaminas bupropiona e metilfenidato, a droga ansiolítica buspirona e o nefopam, um analgésico [5,8,11].

Aripiprazol. O aripiprazol é um neuroléptico usado em uma série de transtornos psicóticos. Os neurolépticos têm uma ação antidopaminérgica que aumentam os níveis de prolactina. Entretanto, alguns neurolépticos, como o aripiprazol, também têm atividade agonista parcial nos receptores de dopamina, o que explica os aumentos, mas também as reduções nos níveis de prolactina observados com o aripiprazol [7,10,11,13]. Por exemplo, uma mulher que estava amamentando começou a tomar aripiprazol 8 dias após o parto. A partir do terceiro dia de tratamento, a lactação diminuiu gradualmente até parar completamente três semanas depois [7,14]. Outra mulher que estava amamentando começou a tomar o aripiprazol dois meses após o parto. Dois a três dias após o início do tratamento, a lactação começou a diminuir, e o nível de prolactina no sangue caiu de 30 ng/l para 5 ng/l. A produção de leite voltou ao seu nível inicial menos de uma semana depois de interrompido o uso do medicamento [7,15].

Medicamentos vasoconstrictores
Os medicamentos com efeitos vasoconstritores reprimem a lactação. Às vezes, existem outros mecanismos associados, por exemplo, ações dopaminérgicas com redução da secreção de prolactina ou de ocitocina.

Derivados vasoconstritores do esporão do centeio. Os derivados do esporão do centeio, usados para outros fins que não sejam a inibição da lactação, têm efeitos vasoconstritores e estimulam a contração do músculo uterino, além de suas ações dopaminérgicas. Os exemplos incluem a ergotamina e a diidroergotamina, usadas para enxaqueca, e a metilergometrina, usada para hemorragia intraparto e pós-parto [7,10,16,17].

Um estudo de coorte incluiu 48.366 mulheres que haviam parido, sendo em 19.900 casos, primíparas. Dois dias após o parto, 43% das mulheres como um todo e 37% das primíparas não estavam amamentando. Foram demonstradas associações estatisticamente significativas entre a administração de determinados medicamentos durante o trabalho de parto e a taxa de amamentação. Entre esses medicamentos, a ergometrina foi associada a uma redução na frequência de amamentação de 36% em todo o grupo de mulheres e de até 49% nas primíparas [18].

Um ensaio clínico randomizado foi realizado em um total de 880 mulheres lactantes que tinham acabado de parir. 444 mulheres tomaram metilergometrina por 4 semanas e 436 mulheres, um placebo. As mulheres do grupo da metilergometrina produziram 563 g de leite, em média, durante os primeiros 6 dias, enquanto as do grupo placebo produziram média de 880 g. A quantidade de leite produzida permaneceu menor nas mulheres do grupo da metilergometrina ao final de 4 semanas de tratamento, mas a diferença não foi estatisticamente significativa [19].

Entre 60 mulheres lactantes incluídas em um estudo de coorte, foi observada uma redução significativa na produção de leite a partir do terceiro dia em metade das mulheres que tomaram metilergometrina durante os sete dias após o parto, em comparação com o grupo de controle (com produção de leite de 250 g em comparação com 340 g, respectivamente, no sétimo dia) [1,7].

Vasoconstritores descongestionantes. Oito mulheres que estavam amamentando por uma média de 28 semanas tomaram uma dose única de 60 mg de pseudoefedrina, seguida de um placebo uma semana depois. No dia seguinte à dose de pseudoefedrina, a quantidade de leite produzida em 24 horas foi, em média, de 623 ml, enquanto foi de 784 ml após o uso do placebo, ou seja, houve uma redução na lactação de 24% com a pseudoefedrina [10,20,21]. Adicionalmente às suas ações vasoconstritoras, os descongestionantes reprimem a secreção de prolactina e ocitocina [7,10].

Triptanos? Os triptanos são agonistas dos receptores 5-HT1 da serotonina com ação vasoconstritora, o que poderia ter um impacto na produção de leite materno. Um caso de cessação da lactação foi relatado em uma mulher após uma injeção de sumatriptano (7). Nossa pesquisa literária não identificou outros casos de redução ou interrupção da lactação com um triptano, ou qualquer avaliação do impacto do uso de triptanos na lactação [7,11].

Medicamentos hormonais
O estrogênio e a progesterona secretados por uma mulher grávida inibem a lactação ao bloquear a ação da prolactina. Portanto, é previsível que os medicamentos à base de estrogênio ou progestagênio possam ter o mesmo efeito.

Anticoncepcionais combinados de estrogênio + progestagênio: provavelmente um efeito maior sobre a lactação do que os anticoncepcionais somente de progestagênio. Vários estudos examinaram os efeitos dos contraceptivos de estrogênio + progestagênio na lactação, mas os resultados não foram consistentes. Uma revisão sistemática de contraceptivos em mulheres que amamentam realizada pela Rede Cochrane, atualizada em 2015, concluiu que as evidências dos efeitos dos contraceptivos hormonais na lactação eram limitadas e de qualidade metodológica pobre [10,20,22].

Em algumas mulheres, os estrogênios, em doses mais altas do que as usadas para contracepção hormonal, reduziram a produção de leite durante as primeiras semanas após o parto. Os riscos de trombose pós-parto e a redução da lactação amplamente atribuída aos estrogênios levaram a Organização Mundial da Saúde (OMS) a recomendar que as mulheres que amamentam evitem anticoncepcionais contendo estrogênios nas primeiras 6 semanas após o parto, em favor do uso de um anticoncepcional somente com progestagênio, mesmo que às vezes isso também diminua a lactação [8,10,16,20,22-25].

Contracepção somente com progestagênio: alguns casos relatados com DIUs contendo levonorgestrel e com desogestrel oral. Diversos estudos de coorte e ensaios clínicos, incluindo um total de cerca de 4.000 mulheres que amamentam, compararam a duração da amamentação, a quantidade de leite produzido e o crescimento das crianças amamentadas em mulheres que tomavam ou não um contraceptivo oral à base de levonorgestrel. Não foi demonstrada nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os grupos. [7,11]. Em 2018, uma análise do banco de dados de farmacovigilância da OMS mencionou quase 200 casos de “lactação reprimida” atribuídos a um dispositivo intrauterino contendo levonorgestrel. 152 dessas mulheres não estavam recebendo nenhum outro tratamento, e a lactação foi restaurada em 17 mulheres depois que o dispositivo intrauterino foi removido [25].

Na França, desde o final de 2022, os resumos das características do produto (“SmPCs”) para dispositivos intrauterinos contendo levonorgestrel ignoram esses dados. Eles mencionam que “os métodos baseados apenas em progestagênios não parecem ter impacto sobre a quantidade ou a qualidade do leite materno”, enquanto os SmPCs dos EUA e do Canadá mencionam casos isolados de diminuição da lactação [8,25,26].

Com relação ao desogestrel, de acordo com uma análise do Comitê de Avaliação de Risco em Farmacovigilância (PRAC) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), juntamente com itens de bancos de dados bibliográficos relacionados à amamentação, não foi demonstrado que esse medicamento influencie a lactação [7,11,27]. Entretanto, alguns casos de diminuição da produção de leite atribuídos ao desogestrel foram mencionados em relatórios de farmacovigilância [28]. É provável que os implantes que contêm etonogestrel (um metabólito ativo do desogestrel) possam ter efeitos semelhantes e também apresentem risco de diminuição da lactação [7,8,11,16].

E também: dinoprostona, medicamentos antimuscarínicos, diuréticos, labetalol
A redução na produção de leite materno é um efeito plausível das prostaglandinas. Realmente, estudos demonstraram uma redução nos níveis de prolactina e lactação em mulheres após a indução do parto com dinoprostona, um análogo sintético da prostaglandina E2 usado por via oral ou vaginal, em comparação com mulheres que pariram espontaneamente [7,10,16].

Os medicamentos antimuscarínicos, incluindo os anti-histamínicos com essa ação, reprimem a secreção de prolactina e ocitocina [16]. Nossa pesquisa na literatura não identificou nenhum estudo sobre os efeitos desses medicamentos na lactação. No entanto, é aconselhável evitar seu uso em mulheres que estejam amamentando ou usar a administração única da menor dose eficaz, após discutir essa informação com a paciente.

Os diuréticos aumentam a excreção renal de água e eletrólitos [5]. É provável que a diurese intensa após a administração de diuréticos prejudique a produção de leite. Os diuréticos, combinados com a restrição de fluidos e o uso de vestuários ou peças para comprimir o mamilo têm uma relação de dano-benefício desfavorável na supressão do início da lactação [7,10].

O labetalol é geralmente o betabloqueador de primeira escolha para o tratamento da hipertensão durante a gravidez e o período pós-parto. Em fevereiro de 2022, o PRAC levantou a possibilidade de que o labetalol possa reprimir a lactação e causar dor nos mamilos associada à síndrome de Raynaud [29]. Nossa análise da literatura não identificou nenhum caso de diminuição da lactação com outros betabloqueadores.

NA PRÁTICA Alguns medicamentos têm o risco de reduzir a produção de leite materno. Portanto, quando for observada lactação insuficiente em uma mulher que optou por amamentar seu bebê, deve-se considerar a possível função de um medicamento, além das causas fisiológicas conhecidas. Isso pode ajudar a evitar o desmame indesejado.