Reações Adversas

O tratamento com retinoides, como a isotretinoína, pode causar hiperostose espinhal dolorosa e, às vezes, debilitante. Se os pacientes desenvolverem dor incomum, especialmente se forem jovens, é aconselhável descobrir se eles estão tomando um retinoides e considerar a interrupção do tratamento antes que os distúrbios ósseos piorem e ocorram complicações.

A Hiperostose Esquelética Idiopática Difusa (DISH) geralmente descreve a produção excessiva de tecido ósseo ou calcificação, envolvendo principalmente os ligamentos da coluna vertebral ou as regiões onde os tendões, ligamentos e cápsulas articulares se ligam ao osso. As causas da hiperostose são pouco conhecidas. Vários fatores parecem desempenhar um papel em seu início, incluindo fatores mecânicos (uso repetitivo das articulações), exposição prolongada ao flúor ou à vitamina A (também chamada de retinol) e distúrbios metabólicos, como obesidade ou diabetes [1].

Entre seus muitos efeitos adversos, a isotretinoína, um retinoide derivado da vitamina A, usado por via oral ou tópica na acne grave, expõe os pacientes ao risco de hiperostose, calcificação de tendões e ligamentos e fechamento prematuro das epífises [2,3]. Na França, a dose diária recomendada de isotretinoína oral é de entre 0,5 e 1 mg/kg [2].

Quais são os sintomas e as consequências clínicas da hiperostose associada ao uso da isotretinoína ou de outros retinoides?

Este artigo resume as principais descobertas de nossa pesquisa literária por respostas a essa pergunta.

Às vezes, dor debilitante e mobilidade reduzida. Vários casos de hiperostose foram relatados desde a década de 1980 em crianças e adultos jovens tratados com isotretinoína oral por vários meses ou até mesmo vários anos em doses diárias que variam de 0,2 mg/kg a 4 mg/kg [4-7]. Os pacientes relataram: rigidez matinal; dor no pescoço; dor torácica ou lombar; dor no ponto de inserção do tendão de Aquiles; distúrbios neurológicos como parestesia, perda sensorial e problemas com a função e a coordenação motora [4,6,7].

Por exemplo, um homem de 38 anos de idade, que tomava 10 mg de isotretinoína por dia durante 7 anos, se queixou de dor e de rigidez no pescoço, de dificuldades para caminhar e de dor nas articulações. Estudos radiográficos mostraram estreitamento do espaço entre duas vértebras cervicais devido à ossificação do ligamento longitudinal posterior, levando ao estreitamento do canal espinhal que contém a medula espinhal e nervos. Outros estudos de imagem também mostraram hiperostose das vértebras torácicas e lombares. A interrupção da isotretinoína e o tratamento cirúrgico da região afetada do canal espinhal aliviaram a dor e as dificuldades motoras do paciente [8].

Em vários casos, as imagens médicas geralmente revelam hiperostose associada aos sintomas observados, mas às vezes também em lugares assintomáticos [4,6-9].

Até mesmo com doses relativamente baixas. Uma análise do banco de dados de farmacovigilância da Organização Mundial da Saúde em 2020 identificou 21 relatos de hiperostose associados à isotretinoína [5]. Metade dos pacientes tinha menos de 31 anos de idade, e homens e mulheres estavam igualmente representados. A duração média do tratamento foi de 4 meses (intervalo: 40 dias a 5 anos), e metade dos pacientes estava tomando menos de 30 mg de isotretinoína por dia.

Também com outros retinoides. Casos de hiperostose foram relatados com outros retinoides, como acitretina oral, alitretinoína oral, etretinato oral e tretinoína (via de administração não especificada) [9-12]. A acitretina, usada principalmente na psoríase, é conhecida por expor adultos ao risco de dores ósseas, articulares ou musculares; distúrbios de ossificação; e estreitamento ou destruição do espaço do disco cervical. Por exemplo, um homem de 77 anos de idade, tratado com acitretina para um linfoma cutâneo de células T (micose fungóide), relatou que desenvolveu rigidez e dor cada vez mais incapacitantes na coluna e no quadril esquerdo ao longo de três anos de tratamento. Os exames de imagem mostraram extensa ossificação ao longo do ligamento longitudinal anterior, que não estava presente no início do tratamento. Depois de parar de tomar acitretina, a cirurgia para remover as projeções ósseas e substituir o quadril afetado proporcionou alívio [12].

Crianças tratadas com acitretina podem desenvolver distúrbios ósseos, como fechamento prematuro da epífise, hiperostose esquelética e calcificação extra óssea [2, 9-11,13].

Possivelmente também com retinoides tópicos. Os medicamentos aplicados topicamente são absorvidos e entram na corrente sanguínea em quantidades que variam muito entre os pacientes e as condições de aplicação. Como resultado, podem ocorrer efeitos adversos em outras partes do corpo e interações medicamentosas, com frequência variável [14].

Como a isotretinoína e a tretinoína podem provocar hiperostose quando tomadas por via oral, é plausível que elas possam ter o mesmo efeito adverso, sob certas condições, quando aplicadas à pele, e que os retinoides tópicos adapaleno e trifaroteno também possam induzir a hiperostose [15]. Nossa análise da literatura não identificou nenhum caso de hiperostose atribuído a um retinoide aplicado na pele.

Efeitos semelhantes aos da vitamina A. O mecanismo pelo qual a hiperostose é induzida não é claro. A atividade anormal dos osteoblastos em determinadas partes do corpo parece desempenhar um papel importante. Além disso, sabe-se que o uso prolongado de retinoides tem os mesmos efeitos sobre os ossos que a intoxicação por vitamina A. O efeito da vitamina A na formação óssea varia de acordo com sua concentração no sangue [16,17]. Mas os níveis sanguíneos não são um indicador confiável da quantidade de vitamina A presente no corpo, pois a maior parte dela é armazenada no fígado [4,9,16,17].

NA PRÁTICA Estes dados demonstram que vários retinoides podem provocar hiperostose, mesmo quando usados em doses baixas durante algumas semanas. Quando os pacientes apresentam sintomas sugestivos de lesão na coluna vertebral (ou nas articulações), especialmente se forem jovens, a investigação diagnóstica deve incluir a verificação se eles estão tomando isotretinoína. A descontinuação do medicamento deve evitar a piora dos distúrbios ósseos e o surgimento de complicações.