Novidades sobre a Covid

Temos o prazer de apresentar um trecho do livro Thinking About Science: Good Science, Bad Science, and How to Make It Better por Ferric C. Fang e Arturo Casadevall, publicado pela ASM Press/Wiley, Outubro de 2023 [1].

Em meio à calamidade causada pela COVID-19, pode-se argumentar que a ciência é um dos poucos lados da resposta humana que tem funcionado relativamente bem. No entanto, apesar dos muitos avanços feitos na prevenção e no tratamento da COVID-19, erros também ocorreram enquanto o mundo se esforçava para responder a um novo patógeno mortal. Para os EUA, tem sido humilhante liderar os grandes países de alta renda em mortes per capita por COVID-19, apesar de sua riqueza e conhecimento científico. Estamos bem conscientes das doenças e mortes desnecessárias que foram resultado de liderança política equivocada, preparação inadequada, respostas atrasadas, frágeis cadeias de fornecimento, disparidades na qualidade de serviços de saúde e hesitação a vacinar. No entanto, não vamos tratar dessas questões aqui. Em vez disso, gostaríamos de analisar a pandemia da COVID-19 usando como parâmetros os 3Rs da integridade em pesquisa: rigor, reprodutibilidade e responsabilidade. Esses são os pilares fundamentais que formam a base da ciência. É oportuno que dediquemos mais atenção às falhas do que aos sucessos para que possamos aprender com erros e oportunidades perdidas. O que

Tem sido rigorosa e reproduzível a pesquisa sobre a COVID? Sem dúvida, grande parte do trabalho que nos proporcionou vacinas e novas terapias foi. Porém, infelizmente, em outros casos ficou muito abaixo do rigor desejado. Talvez o exemplo mais proeminente durante o início da pandemia esteja ligado ao uso da hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19. A cloroquina e a hidroxicloroquina, medicamentos usados no tratamento de malária e de doenças reumáticas, foram sugeridas como possíveis tratamentos para SARS em 2003, mas não chegaram a ser formalmente estudadas num ambiente clínico.

Pouco após o início da COVID na China, rumores de que esses produtos traziam possíveis benefícios começaram a surgir nas mídias sociais. Em 19 de fevereiro de 2020, foi publicada uma carta num periódico asiático pouco conhecido fazendo menção a uma coletiva de imprensa informando que a cloroquina melhorou resultados clínicos em comparação com o tratamento de controle em mais de 100 pacientes com COVID-19 na China. No entanto, nenhum dado foi fornecido, e a princípio o artigo atraiu pouca atenção. No entanto, em 4 de março, um artigo de autoria de um importante grupo de pesquisa francês, liderado pelo Dr. Didier Raoult, foi publicado no International Journal of Antimicrobial Agents que examinou a atividade antiviral da cloroquina in vitro em combate ao coronavírus, fazendo referência à experiência supostamente positiva na China.

No dia 13 de março, dois investidores em criptomoedas, Greg Rigano e James Todaro, publicaram um artigo on-line, não revisado por pares, divulgando a cloroquina como “um tratamento eficaz para a COVID-19”. Os autores alegaram possuir afiliações a algumas instituições de prestígio, posteriormente negadas, o que não impediu que o artigo fosse tuitado por Elon Musk para mais de 40 milhões de seguidores, ou que um dos autores fosse entrevistado por Tucker Carlson da Fox News, que divulgou as alegações para milhões de espectadores. Em 16 de março, Dr. Raoult e seu grupo divulgaram num preprint o resultado do uso de hidroxicloroquina com ou sem azitromicina em 26 pacientes, que foram comparados a 16 pacientes controle que receberam tratamento padrão. A eliminação viral, medida por PCR, foi relatada como sendo mais rápida nos pacientes que receberam hidroxicloroquina e muito mais rápida naqueles que também receberam azitromicina. O artigo foi aceito para publicação logo em seguida.

Irregularidades com o artigo foram levantadas prontamente, mas não antes da hidroxicloroquina ser promovida pelo presidente Donald Trump como uma “divisora de águas” que a FDA aceleraria para aprovação. Em 28 de março, a FDA emitiu uma autorização de uso emergencial para a hidroxicloroquina e a cloroquina em pacientes com COVID-19 grave. Entre as preocupações com o estudo francês estavam o tamanho reduzido da amostra, a falta de randomização (que resultou em grupos de estudo e controle mal combinados), o uso de ensaios diagnósticos diferentes e a não contabilização de seis pacientes que haviam sido inicialmente incluídos no estudo. Também ficou observado que o editor-chefe da revista que publicou o artigo era também um dos autores, e que o processo de revisão durou menos de 24 horas. O mesmo grupo de pesquisa publicou posteriormente um artigo relatando que a hidroxicloroquina e a azitromicina foram 92% eficazes em mais de 1.000 pacientes com COVID-19 em estágio inicial. No entanto, o estudo de acompanhamento não incluiu um grupo de controle. O Dr. Raoult foi citado como tendo dito que os ensaios clínicos randomizados são desnecessários e antiéticos em doenças infecciosas mortais e atraem apenas estatísticos “que nunca viram um paciente”. Ao mesmo tempo, iniciou um processo contra a Dra. Elisabeth Bik, uma das cientistas que havia criticado seu artigo original sobre a hidroxicloroquina.

Sabemos hoje, por meio de vários estudos clínicos envolvendo milhares de pacientes, que a hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, não apresenta benefícios a pacientes em qualquer estágio da COVID-19, tampouco à prevenção de infecções, e pode estar até associada a um elevado risco de morte. Com pouquíssimas exceções, os resultados são muito consistentes. A autorização do uso emergencial da FDA foi revogada em 15 de junho de 2020. Mesmo assim, a hidroxicloroquina foi administrada a vários pacientes com base numa ciência não rigorosa, e continua a ser administrada até hoje em certos lugares.

Como para comprovar o ditado de que a história se repete—pela primeira vez como tragédia e pela segunda como farsa, assim que o entusiasmo pela hidroxicloroquina começou a diminuir, um novo tratamento não comprovado começou a rapidamente crescer em popularidade—a ivermectina. A ivermectina é uma lactona macrocíclica usada para tratar infecções parasitárias em humanos e outros animais. No início da pandemia, cientistas australianos comunicaram que a ivermectina era capaz de impedir a reprodução da SARS-CoV-2 in vitro. Foi prontamente apontado que a concentração de ivermectina necessária para impedir a reprodução viral vastamente excedia concentrações alcançadas com a dosagem humana normal do medicamento, porém, infelizmente, este aviso não foi atendido.

Logo, surgiram relatos de que a ivermectina poderia prevenir infecção por SARS-CoV-2 ou reduzir a evolução da doença em pacientes com COVID-19 leve a moderada. Em uma revisão sistemática, foi constatado que a maioria dos estudos clínicos sobre a ivermectina não conformava aos critérios de elegibilidade predefinidos, além de apresentar imprecisão e alto risco de imparcialidade. Os autores da revisão concluíram que não há certeza de que a ivermectina seja eficaz contra a COVID-19. No entanto, essa mensagem foi sufocada por forte apoio vindo de grupos como o “America’s Frontline Doctors“, um grupo de médicos intimamente alinhados com organizações políticas de direita, que havia originalmente defendido o uso da hidroxicloroquina para tratar a COVID. Um grupo relacionado, autodenominado de Front Line COVID-19 Critical Care Alliance, ou FLCCC, liderado por um médico de cuidado intensivo de Wisconsin chamado Pierre Kory, rendeu seu apoio a essa campanha. Dr. Kory foi citado como tendo dito: “Meu sonho é que todas as casas tenham ivermectina em seus armários. Você deve tomá-la quando surgir o primeiro sintoma de qualquer coisa que se aproxime de um sintoma viral. . Mesmo que não seja COVID, é seguro tomá-la e ela provavelmente será eficaz contra esse vírus.”

Na última parte do verão de 2020, foi observado um enorme aumento nas prescrições de ivermectina nos EUA. Grandes doses de ivermectina podem produzir uma série de efeitos adversos, incluindo sintomas gastrointestinais, convulsões, insuficiência respiratória e coma. Centros de intoxicação foram bombardeados com ligações sobre casos de overdoses de ivermectina. A FDA chegou até a emitir um aviso instruindo evitar tomar ivermectina para tratar COVID, observando que algumas pessoas estavam tomando até tipos de ivermectina destinadas à desparasitação de cavalos. O uso off-label da ivermectina continuou a ser popular nas mídias sociais, embora críticos cuidadosos tenham encontrado graves discrepâncias nas supostas evidências de seus benefícios contra a COVID. Uma análise independente não conseguiu encontrar um único ensaio clínico que demonstrasse o benefício da ivermectina contra a COVID-19 que não contivesse “sinais óbvios de fabricação ou erros tão críticos que invalidasse o ensaio“, incluindo o uso dos dados de um só pacientes para representar vários indivíduos, seleção não randomizada de pacientes, números improváveis de ocorrer naturalmente, porcentagens calculadas incorretamente além da incapacidade de organizações de saúde locais de corroborar a realização dos estudos.

Seriam anomalías? Em casos extremos, talvez, mas análises sistemáticas sugerem que as deficiências no rigor em pesquisas relacionadas à COVID-19 têm sido comuns. Um estudo de 686 artigos de pesquisa clínica sobre a COVID-19 revelou um tempo menor para publicação e uma qualidade de metodologia inferior à de outros artigos encontrados nas mesmas revistas. Isso sugere uma queda na observação de normas de publicação durante a época da pandemia.

Outra questão que não pode ser ignorada é o importante papel que a mídia social empenha na disseminação e ampliação da desinformação. Um comentário propôs a necessidade urgente de melhorar a compreensão e condução do comportamento coletivo global, alertando do fato que ligar-se e compartilhar informações ficou mais fácil através de mídias sociais, mas “em contextos em que decisões dependam de informações precisas, esses processos podem prejudicar o conhecimento coletivo e promover comportamentos perigosos“. A falta de confiança em instituições de governo está prejudicando os esforços da saúde pública. Uma análise em nível nacional demonstra uma correlação inversa entre confiança em instituições e os efeitos da COVID. Como observado pelo epidemiologista Jay Kaufman, “A ciência sozinha não consegue curar uma sociedade doente… A ciência é um processo social… Para restaurar a fé na ciência, é preciso ter fé nas instituições sociais“. Nossas divisões sociais estão literalmente nos matando.

Segundo a Retraction Watch, mais de 350 artigos relacionados à COVID-19 foram retratados até o ponto em que este artigo foi escrito [2]. Isto é um número baixo em vista dos quase 400.000 artigos publicados sobre a COVID, porém, ainda assim, é útil examinar algumas das retratações de maior destaque. Dois dos artigos retratados foram publicados nas revistas clínicas mais prestigiadas e seletivas do mundo, a Lancet e a New England Journal of Medicine.

O artigo da Lancet, publicado em maio de 2020, pretendia relatar uma análise multinacional do registro de 96.032 pacientes hospitalizados com COVID, concluindo que a hidroxicloroquina e a cloroquina estavam associadas à diminuição da incidência de sobrevivência de pacientes hospitalizados. O artigo do New England Journal of Medicine, publicado no mês seguinte, analisou 8.910 pacientes hospitalizados com COVID-19 e não encontrou relação entre o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueadores do receptor da angiotensina e a mortalidade hospitalar. Notemos que ambos os resultados foram confirmados posteriormente por outros estudos legítimos, ou seja, o que está em contenção não são os resultados desses artigos. O problema é que os dados foram inventados do nada. Os artigos retratados alegaram terem se baseado em um enorme registro que incluía pacientes de 671 hospitais em seis continentes. Seria de se esperar que um esforço tão monumental envolvesse centenas, senão milhares, de colaboradores. No entanto, suspeitas surgiram rapidamente quando ninguém conseguiu identificar sequer um único hospital que tivesse contribuído para esse registro, e foram observadas grandes discrepâncias entre o número de casos relatados em algumas regiões e dados de fontes independentes.

Embora ambos os artigos tenham sido retratados poucas semanas após a publicação, houve danos significativos. Os ensaios clínicos foram suspensos e as diretrizes internacionais foram revisadas com base nos resultados publicados. Os editores e revisores aparentemente foram seduzidos pela reputação do primeiro autor (um respeitado professor de Harvard) e pelo poder da big data. As circunstâncias extenuantes da pandemia podem ter permitido que os artigos passassem pelo processo de revisão por pares com menos escrutínio do que é habitual. O Dr. Sapan Desai, fundador da Surgisphere, a empresa que se disse autora do registro, revelou-se um cirurgião com várias queixas anteriores de erro médico e pouca experiência em análise de dados. Uma investigação de sua empresa identificou poucos funcionários, muitos dos quais não tinham experiência em ciência ou análise de dados, e a empresa estava ocupando um espaço de escritório alugado. O Dr. Amit Patel, coautor dos estudos, revelou-se cunhado do Dr. Desai. O primeiro autor, Dr. Mandeep Mehra admitiu não ter visto nenhum dado primário. Embora o Dr. Desai não tenha admitido a nenhum delito, acredita-se agora que os artigos do Surgisphere foram uma fraude baseada em dados fabricados. O editor-chefe da Lancet concluiu que o estudo é uma “fraude monumental“. No entanto, os artigos continuaram a ser citados apesar da retratação; com mais de 700 citações cada, sendo que muitos dos artigos que os citaram parecem não saber que os artigos foram retratados.

Mais evidência da falta de revisão por pares aparece em dois artigos retratados por um psicólogo chamado Harald Walach. Walach publicou artigos afirmando que as vacinas contra a COVID eram responsáveis por duas mortes para cada três infecções evitadas e que o uso de máscara facial resultava em hipercapnia em crianças. Embora os artigos tenham sido fortemente criticados por suas descobertas insensatas e rapidamente retratados pelas revistas Vaccines e JAMA Pediatrics, os mesmos foram amplamente divulgados e continuam a ser citados por detratores de vacinas e de máscaras faciais.

Durante a pandemia, surgiram sérias questões em torno da responsabilidade científica. Embora inicialmente fosse presumido que a SARS-CoV-2 tivesse surgido como um patógeno zoonótico que migrou de morcegos para seres humanos, possivelmente por meio de um hospedeiro intermediário, a atenção subsequente se concentrou na possibilidade da transmissão a partir de um vazamento de laboratório envolvendo cientistas do Instituto de Virologia de Wuhan, onde são realizadas pesquisas sobre o coronavírus. Especulou-se a possibilidade da chamada pesquisa de “ganho de função” de identificar adaptações virais que facilitam a infecção humana ter levado inadvertidamente ao surgimento da SARS-CoV-2. Atualmente, a evidência científica favorece uma origem natural. No entanto, a falta de transparência por parte do governo chinês e a politização do assunto levantaram questões incômodas acerca dos cientistas estarem considerando e mitigando adequadamente os riscos à saúde pública envolvida na pesquisa com patógenos perigosos. Como observou o Dr. Tedros Ghebreyesus, diretor-geral da OMS, “acidentes de laboratório acontecem“, e cabe aos cientistas reconhecer estes perigos e tomar todas as precauções possíveis para minimizar o risco para o público. Em sua descrição clássica da Peste Negra em Londres, A Journal of the Plague Year (Diário do Ano da Peste), Daniel Defoe escreveu: “Não importa de onde ela veio“. Mas a origem desta pandemia é importante. Seja por disseminação zoonótica ou acidente de laboratório, precisamos entender como a pandemia começou para tomarmos as medidas adequadas para

Embora tenhamos nos concentrado em alguns exemplos em que a ciência ficou aquém de seus ideais durante a pandemia da COVID, de modo geral, a comunidade científica se saiu bem. Já foi mencionado o notável sucesso no desenvolvimento de vacinas. Os cientistas se dedicaram plenamente à pesquisa sobre a COVID-19, deixando de lado outros interesses. A ciência em colaboração e em equipe permitiu a rápida execução de testes multinacionais. Ademais, o compartilhamento de dados, o livre acesso e os servidores de pré-impressão facilitaram a disseminação oportuna de informações. Conhecimento essencial sobre disseminação e superdisseminação pré-sintomática, intervenções não farmacêuticas, testes de diagnóstico, a distinção entre respostas imunológicas protetoras e prejudiciais, gerenciamento ventilatório, complicações tromboembólicas e variantes virais foi compartilhado de forma eficiente e compreensiva, permitindo melhorias substanciais nos resultados clínicos à medida que a pandemia avançava.

No entanto, tanto os pontos fortes quanto os fracos do empreendimento científico contemporâneo têm sido bastante debatidos. Cientistas produziram um grande número de publicações, mas não foi fácil encontrar a verdade em meio a essa literatura. Como Robert Peter Gale observou ironicamente, a pandemia acabaria rapidamente se a SARS-CoV-2 pudesse ser vencida apenas com publicações, diretrizes e reuniões intermináveis. Devido à urgência da pandemia, os padrões científicos foram, às vezes, comprometidos. As limitações de ensaios clínicos randomizados como fonte exclusiva de conhecimento para informar a tomada de decisões clínicas foram expostas. Questões importantes foram suscitadas sobre os possíveis perigos da pesquisa científica sobre micróbios patogênicos, enquanto as origens da pandemia permanecem incertas.

Amplo discurso é geralmente considerado sinal de um empreendimento científico saudável. No entanto, a discussão aberta entre cientistas sobre políticas de saúde pública contribuiu para aumentar a polarização da sociedade e abalar a confiança do público na ciência durante a pandemia. Peter Sandman, especialista em comunicação de riscos, ressaltou muitos erros cometidos pelas autoridades em suas mensagens ao público, incluindo a incapacidade de comunicar incertezas e reconhecer erros. A resistência a lockdowns e a novas medidas foi frequentemente recebida com reações contrariadas e hostilidade às autoridades de saúde pública. Infelizmente, a perda de credibilidade e a resistência do público à orientação de especialistas se mostraram persistentes, mesmo com o abrandamento da pandemia.

Mídias sociais representaram um grande desafio ao criar fontes alternativas de informação e desinformação que competem com a ciência para influenciar a formulação de políticas e a opinião pública. Isso representa uma séria ameaça que a sociedade mal começou a enfrentar. Como a ciência é apenas uma entre várias possíveis fontes de informação, fica claro o imperativo de tornar a ciência a mais rigorosa, reproduzível e responsável possível. Caso contrário, por que alguém deveria acreditar nos cientistas e não em outras fontes que afirmam representar a verdade? Para que a ciência mantenha sua influência na sociedade, o esforço de torná-la mais rigorosa, reproduzível e responsável deve ser um compromisso incessante. Somente os cientistas podem carregar a tocha e continuar a realizar pesquisas de alta qualidade que levará a melhor prevenção e tratamento, não apenas da COVID, mas também de futuras ameaças.

Como Albert Camus observou em A Praga, “O que é natural é o micróbio. Todo o resto – saúde, integridade, pureza – é um produto da vontade humana, de uma vigilância que nunca deve vacilar“. Podemos e devemos aprender com nossa experiência, pois é certo que a COVID não será a última pandemia.