Ensaios Clínicos e Ética

Resumo:
Contexto:
Os registros de ensaios clínicos permitem a apuração de divergências protocolares em ensaios publicados, o que pode indicar considerável risco de viés. Entretanto, como as inscrições em vários registros podem ser atualizadas a qualquer momento, tais divergências podem passar despercebidas. Nosso objetivo foi avaliar a frequência de alterações nos resultados primários em diferentes versões históricas de entradas de registros e observar com que frequência elas passariam despercebidas se fossem avaliadas apenas as divergências entre relatórios de ensaios publicados e a inscrição de registro mais recente.

Metodologia e descobertas:
Fizemos uma análise do histórico completo de alterações de inscrições de registro em todos os 1.746 ensaios clínicos randomizados concluídos em centros médicos universitários alemães entre 2009 e 2017, com resultados publicados até 2022, que foram registrados no ClinicalTrials.gov ou no registro primário da OMS alemã (Registro de Ensaios Clínicos Alemães; DRKS). Os dados foram recuperados em 24 de janeiro de 2022. Avaliamos as divergências entre as entradas de registro e as publicações em uma subamostra aleatória de 292 estudos. Determinamos as alterações dos resultados primários como aquelas (1) entre diferentes versões das inscrições de registro nos principais pontos do estudo, (2) entre a última versão da inscrição de registro e a publicação dos resultados e (3) alterações que ocorreram após o início do estudo sem nenhuma alteração entre a última versão da inscrição de registro e a publicação (de modo que a avaliação do histórico completo de alterações é necessária para a detecção de alterações). Classificamos as alterações como importantes em casos em que os resultados primários foram adicionados, eliminados, alterados para resultados secundários ou se os resultados secundários foram transformados em resultados primários. Também avaliamos (4) a proporção de publicações que relatam mudanças de forma transparente e (5) as características associadas às mudanças. Entre todos os 1.746 estudos, 23% (n = 393) tiveram uma alteração na conclusão primária entre o início do ensaio e a última versão de inscrição no registro, sendo que 8% (n = 142) foram alterações importantes, ou seja, os resultados primários foram adicionados, retirados, alterados para resultados secundários ou os resultados secundários foram transformados em resultados primários. Os resultados primários nas publicações eram diferentes da versão mais recente de inscrição no registro em 41% dos ensaios (120 dos 292 ensaios amostrados; intervalo de confiança (IC) de 95% [35%, 47%]), com grandes alterações em 18% (54 de 292; IC de 95% [14%, 23%]). De modo geral, 55% dos ensaios (161 de 292; IC de 95% [49%, 61%]) tiveram alterações nos resultados primários em qualquer momento durante o curso de um ensaio, sendo que 23% dos ensaios (67 de 292; IC de 95% [18%, 28%]) tiveram alterações importantes. Alterações apenas nos registros, sem discrepância aparente entre a versão mais recente do registro e a publicação, foram observadas em 14% dos ensaios (41 de 292; IC 95% [10%, 19%]), sendo que 4% (13 de 292; IC 95% [2%, 7%]) foram alterações importantes. Um por cento dos ensaios com mudanças relataram o fato em suas publicações (2 de 161 estudos; 95% CI [0%, 4%]). Uma análise de regressão logística exploratória indicou que os ensaios tinham menor probabilidade de ter uma inscrição de registro discrepante se tivessem sido registrados mais recentemente (odds ratio (OR) 0,74; IC 95% [0,69, 0,80]; p<0,001), não estivessem registrados no ClinicalTrials.gov (OR 0,41; IC 95% [0,23, 0,70]; p = 0,002) ou não fossem patrocinados pela indústria (OR 0,29; IC 95% [0,21, 0,41]; p<0,001). As principais limitações incluem algum grau de subjetividade na categorização das alterações de resultados e a inclusão de uma única região geográfica.

Conclusões:
Neste estudo, observamos que as alterações em resultados primários ocorrem em 55% dos estudos, sendo que em 23% dos ensaios houve grandes alterações. Elas raramente são relatadas de forma transparente na publicação dos resultados e, muitas vezes, não são visíveis na versão mais recente da inscrição do registro. É necessária mais transparência, apoiada por uma análise mais profunda das entradas de registro que tornem essas alterações mais facilmente reconhecíveis.

Resumo do autor:
Para que foi feito este estudo?

• Os registros de ensaios clínicos são uma ferramenta fundamental para aumentar a confiabilidade em ensaios clínicos. Eles permitem a avaliação da proximidade com que um ensaio publicado segue a sua intenção original.
• Entretanto, as inscrições de registro podem ser atualizadas a qualquer momento, o que cria um rastro de versões históricas. Se a versão mais recente da inscrição do registro coincidir com o relatório do ensaio publicado, alterações anteriores importantes podem não ser aparentes para os avaliadores à primeira vista.
• Nosso objetivo foi investigar a frequência com que os resultados primários são alterados em registros durante o curso de um ensaio e a frequência com que as alterações aos resultados não ficam aparentes se compararmos apenas a versão mais recente de inscrição no registro com a publicação.

O que fizeram e descobriram os pesquisadores?

• Avaliamos todos os 1.746 ensaios controlados randomizados concluídos em centros médicos universitários alemães entre 2009 e 2017, que contêm uma publicação de resultados e que foram inscritos em um registro de ensaios clínicos alemão ou internacional.
• Determinamos a frequência de alterações de resultado entre diferentes versões de uma inscrição de registro, bem como a última inscrição de registro e a publicação de resultados.
• Definimos como alterações importantes quando foram acrescentados ou excluídos resultados primários, a alteração desses resultados para secundários ou a transformação de resultados secundários a primários.
• Descobrimos que aproximadamente 55% dos ensaios sofreram mudanças nos resultados primários em algum momento durante o curso do ensaio; 23% dos ensaios tiveram mudanças importantes.
• Observamos mudanças que podem ser facilmente identificadas comparando os resultados publicados com a última inscrição no registro em 41% dos ensaios. Em 14% dos ensaios, no entanto, as alterações exigiriam uma análise profunda das versões históricas da inscrição de registro do ensaio.Apenas 1% dos ensaios que continham alterações (2 estudos) relataram o fato nas publicações correspondentes.

Qual significado tem esses achados?

• Nossa análise sugere que as alterações em resultados primários de um ensaio clínico são comuns, normalmente de natureza importante e podem passar despercebidas.
• É necessária mais transparência, apoiada por uma análise mais profunda das inscrições de registro para revelar tais alterações de resultados.