Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Menos infecciones graves y hospitalizaciones, pero más partos prematuros y mucha incertidumbre
La vacuna RSVpreF se administra a mujeres embarazadas para que produzcan anticuerpos contra la proteína F del VRS y que estos anticuerpos maternos ingresen al torrente sanguíneo del feto a través de la placenta. En un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo en 7392 embarazadas, la vacuna RSVpreF redujo el riesgo de que el recién nacido sufriera un caso grave de enfermedad por VRS durante los primeros seis meses de vida. También redujo el riesgo de hospitalización, pero no se demostró que redujera la mortalidad. La vacuna RSVpreF expone a la madre a los efectos adversos asociados a todas las vacunas y aumenta la incidencia del parto prematuro. Su balance riesgo-beneficio parece favorable cuando se administra entre las semanas 32 y 36 de gestación —lo que minimiza las consecuencias del parto prematuro— y cuando la fecha de parto es poco antes del comienzo de la temporada del VRS. Es una alternativa a administrar el anticuerpo monoclonal anti-VRS directamente al recién nacido, aunque no se ha establecido cuál es la estrategia preventiva óptima.
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Pfizer
Comparar antes de decidir
Breve descripción del virus respiratorio sincitial
En los lactantes, el VRS es el responsable de la mayoría de los casos de bronquiolitis y neumonía. En las zonas templadas del hemisferio norte, las infecciones por VRS suelen ocurrir durante los brotes estacionales entre noviembre y marzo (a) [1].
Las infecciones por VRS rara vez son graves en los lactantes sanos nacidos a término. Los principales factores de riesgo para padecer la enfermedad por VRS son los siguientes: tener tres meses o menos durante un brote; parto prematuro antes de la semana 35 de gestación; enfermedad respiratoria crónica; o cardiopatía congénita. La enfermedad por VRS grave puede requerir hospitalización, donde también puede ser necesario tener que utilizar tratamientos invasivos como entubación o respiración asistida. Puede ser mortal [1-4].
Administración de anticuerpos anti-VRS a lactantes: menos casos de enfermedad por VRS grave. El nirsevimab y el palivizumab son anticuerpos monoclonales que se dirigen contra la proteína de fusión del VRS (proteína F). Esta proteína participa en el mecanismo de fusión mediante el cual el virus ingresa a la célula huésped. Estos anticuerpos monoclonales están autorizados en la UE para prevenir la infección por VRS en lactantes. En los que tienen factores de riesgo para padecer la enfermedad grave, el nirsevimab, cuyo uso es más conveniente que el del palivizumab, reduce la incidencia de la enfermedad por VRS grave y de hospitalización asociada a ella. Se obtuvieron resultados similares en un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo en el que se administró nirsevimab a lactantes sanos nacidos a término. Los principales efectos adversos del nirsevimab y el palivizumab son las reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones anafilácticas muy poco frecuentes), reacciones locales, fiebre y trombocitopenia [1,5].
¿Qué hay de nuevo?
Una vacuna que contiene la proteína F del VRS, sin adyuvantes, para administrar a mujeres embarazadas
La vacuna SRVpreF se autorizó en la UE a mediados de 2023 para embarazadas entre las semanas 24 y 36 de gestación, para prevenir la infección por VRS en sus hijos desde el nacimiento hasta los seis meses (b) [6].
La vacuna RSVpreF contiene la proteína F del VRS en la forma que tiene antes de que el virus se fusione con una célula huésped (la llamada conformación “prefusión”, o preF). Esta vacuna no contiene adyuvantes [4-6].
Se vacuna a las embarazadas con el objetivo de que la madre genere una respuesta inmunitaria a la proteína F del VRS, para que sus anticuerpos pasen al torrente sanguíneo del feto a través de la placenta. Es una estrategia de inmunización policlonal pasiva: es pasiva porque conlleva la transferencia de anticuerpos de una persona inmunizada a otra que no lo está, y policlonal porque los anticuerpos de la madre se dirigen contra una variedad de antígenos de la proteína F. La inmunización con palivizumab o nirsevimab también es pasiva, pero en esos casos los anticuerpos se inyectan directamente a la persona no inmunizada. Y es monoclonal porque los anticuerpos se dirigen contra un único antígeno de la proteína F, con un mayor riesgo de que el virus desarrolle la resistencia [6-9].
El uso de la vacuna VRSpreF en embarazadas ¿reduce el riesgo de que los lactantes, después del nacimiento, desarrollen enfermedad por VRS grave y sufran los riesgos asociados a ella (hospitalización, uso de respiración asistida y muerte)? La eficacia de la vacuna ¿depende del intervalo entre la vacunación y el parto? ¿Es beneficiosa la vacunación materna para los lactantes cuyo nacimiento no coincide con un brote de VRS? La vacunación materna durante el embarazo ¿proporciona una protección más eficaz que administrar anticuerpos monoclonales anti-VRS al lactante después del nacimiento? ¿Cuáles son los efectos de la vacunación materna durante el embarazo y de administrar posteriormente un anticuerpo monoclonal al lactante? ¿Cuáles son los efectos adversos de esta vacuna para las embarazadas y para sus hijos?
¿Es eficaz?
No se evaluó específicamente en lactantes con riesgo de padecer la enfermedad por VRS grave
Dado que la vacuna RSVpreF y el nirsevimab se estaban desarrollando al mismo tiempo, no se los ha comparado en un ensayo clínico. Los datos de las evaluaciones clínicas de esta vacuna provienen principalmente de un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo [4,5,10].
Un ensayo clínico aleatorizado que excluyó algunas situaciones en las que aumenta el riesgo de padecer la enfermedad grave. Este ensayo clínico, que se ejecutó en 18 países de ambos hemisferios, incluyó a 7392 embarazadas, inscritas entre junio de 2020 y septiembre de 2022, que recibieron una única inyección intramuscular de la vacuna RSVpreF o un placebo. Según el protocolo del ensayo clínico, la inyección se debía administrar entre las semanas 24 y 36 de gestación. Cuando recibieron la inyección, las mujeres tenían una mediana de edad de 29 años, y la mitad habían alcanzado o superado la semana 31 de gestación. Se excluyó a embarazadas con antecedentes de complicaciones durante el embarazo o con factores de riesgo para padecerlas, como embarazos múltiples. Sin embargo, estas mujeres son las que tienen un riesgo alto de parto prematuro, lo que aumenta el riesgo de que el lactante padezca la enfermedad por VRS grave [4].
El protocolo del ensayo clínico indicaba que se excluiría del análisis a los lactantes cuya madre hubiera recibido la vacuna o el placebo durante los 14 días previos al parto. Se incluyó a un total de 6975 lactantes en el análisis de eficacia. Aproximadamente un 95% nacieron a término, es decir, en la semana 37 de gestación o después. Los documentos que identificamos en nuestra búsqueda bibliográfica a comienzos de octubre de 2023 no aportaron información sobre los demás factores de riesgo para padecer la enfermedad por VRS grave, sobre todo la edad de los lactantes durante un brote [4,10].
Menos casos de enfermedad por VRS grave durante los primeros tres a seis meses de vida. El protocolo del ensayo clínico para evaluar la vacuna RSVpreF no incluyó la mortalidad infantil entre los criterios de valoración [4].
El criterio principal de valoración fue la incidencia de la enfermedad por VRS grave entre los lactantes, tratada por un profesional de la salud y confirmada con una prueba de laboratorio. Cuando se había dado seguimiento a casi la mitad de los lactantes durante aproximadamente nueve meses, se había registrado lo siguiente: 6 casos de enfermedad por VRS grave (0,2%) durante los primeros tres meses de vida en el grupo de la vacuna, frente a 33 casos (0,9%) en el grupo placebo, lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo de aproximadamente un 82% (intervalo de confianza [IC] del 99,5%: 41%-96%); y 19 casos (0,5%) frente a 62 casos (1,8%), respectivamente, durante los primeros seis meses de vida, lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 69% (IC de aproximadamente 97,6%: 44%-84%). Según el protocolo del estudio, estas diferencias son estadísticamente significativas [4].
En un análisis que no estaba planeado en el protocolo —que, por tanto, solo aporta evidencia de baja calidad— la reducción del riesgo de padecer la enfermedad por VRS grave durante los primeros seis meses de vida pareció mayor cuando la vacuna se administraba entre las semanas 32 y 36 de gestación en lugar de las semanas 24 y 27 [4,5].
Menos hospitalizaciones asociadas al VRS durante los primeros seis meses de vida, pero no al año. Se notificaron hospitalizaciones asociadas al VRS en 10 lactantes (0,3%) durante los primeros tres meses de vida en el grupo de la vacuna, frente a 31 (0,9%) en el grupo placebo, es decir, una reducción del riesgo relativo de alrededor del 68% (IC de aproximadamente 99,2%: 16%-90%); y en 19 lactantes (0,5%) frente a 44 lactantes (1,3%), respectivamente, durante los primeros seis meses de vida, es decir, una reducción del riesgo relativo del 57% (IC de aproximadamente 99,2%: 10%-81%). Según el protocolo del ensayo clínico, estas diferencias son estadísticamente significativas [4].
Sin embargo, cuando se toma en cuenta todo el primer año de vida, no se observa una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativa en las hospitalizaciones asociadas al VRS [4].
Los anticuerpos maternos alcanzan el valor máximo 14 días después de la vacunación. Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo en 579 embarazadas evaluó diferentes dosis y composiciones de la vacuna RSVpreF (en particular, la versión con adyuvante versus la que no lo tiene), administrada entre las semanas 24 y 36 de gestación [5].
En este ensayo clínico, la cantidad de anticuerpos anti-VRS neutralizantes en el torrente sanguíneo de la madre aumentó gradualmente durante las primeras dos semanas después de la vacunación y llegó al punto máximo el día 14. Las mujeres que recibieron la misma vacuna que se ha autorizado tenían 22 veces más anticuerpos neutralizantes en su torrente sanguíneo que las que recibieron un placebo, tras lo cual el nivel descendió gradualmente, aunque seguía siendo cinco veces más alto que en el grupo placebo seis meses después del parto [5].
La cantidad de anticuerpos neutralizantes presentes en el torrente sanguíneo del lactante al nacer era 13 veces mayor en el grupo de la vacuna que en el grupo placebo. Seis meses después del nacimiento, el nivel había descendido y era 7 veces mayor que en el grupo placebo [5].
Cuando se había vacunado a la madre menos de dos semanas antes del parto, al parecer se transfirieron niveles más bajos de anticuerpos al lactante que cuando se vacunó a la madre en semanas previas y, por tanto nacieron después de que la producción materna de anticuerpos hubiera alcanzado el nivel más alto [5].
¿Cuáles son sus daños?
Incidencia más alta de parto prematuro
Los efectos adversos previsibles de la vacuna RSVpreF son los comunes a todas las vacunas, a saber: reacciones locales en el lugar de la inyección y reacciones sistémicas que incluyen fiebre, escalofríos, fatiga, cefalea y mialgia. También es recomendable estar atentos a la aparición de enfermedades autoinmunes, como el síndrome de Guillain-Barré, ya que se han notificado pocos casos con algunas vacunas [11].
Efectos adversos comunes a todas las vacunas: dolor en el lugar de la inyección, fatiga, cefalea, mialgia. En el ensayo clínico que incluyó a 7392 embarazadas, se notificaron reacciones en el lugar de la inyección hasta siete días después de la vacunación en el 43% de las mujeres en el grupo de la vacuna, frente al 10% en el grupo placebo [4]. De estas, la más frecuente fue el dolor en el lugar de la inyección. Se notificaron reacciones sistémicas en el 64% de las mujeres en el grupo de la vacuna, frente al 59% en el grupo placebo, e incluyeron fatiga (46% frente al 44%), cefalea (31% frente al 28%) y mialgia (27% frente al 17%). Por lo general, estas reacciones locales y sistémicas fueron de leves a moderadas y persistieron al menos dos días en la mitad de las mujeres [4].
Parto prematuro, bajo peso al nacer. Se notificaron eventos adversos graves que ocurrieron entre la vacunación y los seis meses posteriores al parto en el 16% de las mujeres en el grupo de la vacuna, frente al 15% en el grupo placebo. Los eventos adversos que ocurrieron con más frecuencia en el grupo vacunado incluyeron preeclampsia (1,8% frente al 1,4%) y síndrome de sufrimiento fetal (1,8% frente al 1,6%). Los investigadores del ensayo clínico consideraron que cuatro eventos adversos graves en el grupo vacunado se relacionaron con la vacuna, frente a uno en el grupo placebo. Los cuatro eventos en el grupo vacunado fueron los siguientes: dolor grave en los miembros; alerta por un parto prematuro que finalmente fue un nacimiento a término; lupus eritematoso sistémico; y eclampsia a las 38 semanas de gestación que mejoró después del tratamiento, aunque no se proporcionó información sobre las consecuencias para el feto. Una mujer en el grupo de la vacuna murió a causa de una hemorragia posparto —los investigadores consideraron que no se relacionó con la vacuna—; no se notificaron muertes en el grupo placebo [4].
El 5,7% de las mujeres en el grupo de la vacuna dieron a luz prematuramente, frente al 4,7% en el grupo placebo. La mayoría de los partos prematuros ocurrieron después de la semana 34 de gestación. Se obtuvieron datos similares en los ensayos clínicos de inmunogenicidad en 579 mujeres, donde el 5,3% de las que recibieron la misma vacuna que se ha autorizado dieron a luz de forma prematura, frente al 2,6% en el grupo placebo. En vista de este riesgo, en EE UU el uso de esta vacuna solo está autorizado entre las semanas 32 y 36 de gestación [4,12].
En el ensayo clínico en 7392 embarazadas, el 5,1% de los recién nacidos en el grupo vacunado nacieron con un peso bajo (menor o igual a 2500 g), frente al 4,4% en el grupo placebo [4].
Un lactante prematuro muerto: ¿se relaciona con la vacuna? Se notificó un evento adverso entre el nacimiento y los dos años en el 41% de los lactantes en el grupo de la vacuna, frente al 39% en el grupo placebo. Incluyeron “trastornos durante el período del embarazo, el puerperal o el perinatal” (17% frente al 16%), disnea (1,9% frente al 1,8%) e ictericia neonatal (7,2% frente al 6,8%) [4].
Se notificaron 18 muertes fetales: 10 (0,3%) en el grupo de la vacuna frente a 8 (0,2%) en el grupo placebo. Los investigadores de la FDA no consideraron que ninguna de estas se relacionara con la vacuna [4].
Diecisiete lactantes murieron entre el parto y los dos años: 5 (0,1%) en el grupo vacunado frente a 12 (0,3%) en el grupo placebo. Los investigadores no consideraron que ninguna de estas muertes se relacionara con la vacuna. Sin embargo, un lactante en el grupo de la vacuna que nació en la semana 27 murió por complicaciones relacionadas con su nacimiento extremadamente prematuro. Según la FDA, no se puede descartar que exista un vínculo entre este nacimiento prematuro y la vacuna [4].
¿Interacciones farmacológicas?
Evite su administración con otras vacunas
En un ensayo clínico aleatorizado en mujeres que no estaban embarazadas, la administración simultanea de la vacuna RSVpreF y de la vacuna contra difteria/tétanos/tos ferina acelular provocó una respuesta inmune menor a la tosferina que cuando estas vacunas se administraron por separado. La respuesta inmune al VRS después de la administración simultánea de estas dos vacunas no era muy diferente a la observada con la administración por separado [4,6].
En un ensayo clínico aleatorizado en adultos de 65 años o mayores, la vacuna RSVpreF y una vacuna contra la gripe estacional se administraron simultáneamente o por separado. La respuesta inmune al VRS y al virus de la gripe fue menor después de la administración simultánea que después de la administración por separado. Sin embargo, la disminución no fue estadísticamente significativa según el protocolo del ensayo clínico [6].
Se desconocen las consecuencias clínicas de estas observaciones, pero sería aconsejable adoptar una estrategia prudente al considerar administrar varias vacunas a una embarazada [4]. El resumen europeo de las características del producto (RCP) recomienda un intervalo mínimo de dos semanas entre la administración de la vacuna RSVpreF y la administración de una vacuna contra difteria/tétanos/tosferina acelular. Parece prudente aplicar el mismo intervalo con otras vacunas, aunque esto no se indica en el RCP [6].
Ningún estudio ha investigado la eficacia de la vacuna RSVpreF en embarazadas que están tomando un inmunosupresor. Es probable que en esos casos la vacuna sea menos eficaz [4].
Facilidad de uso
Cada vial contiene una única dosis que se debe reconstituir antes del uso
La vacuna RSVpreF se debe reconstituir antes del uso añadiendo un solvente (que se suministra en una jeringa precargada) al vial con el polvo para formar una solución. Después de reconstituirla, el vial contiene una única dosis de 0,5 ml de la vacuna, que se debe extraer con una jeringa [6].
Se administra una única dosis en una inyección intramuscular en el brazo.
En la práctica
Otra opción que reduce el riesgo de padecer la enfermedad por el VRS grave, con muchas limitaciones e incógnitas
Un ensayo clínico aleatorizado en aproximadamente 7000 embarazadas sanas mostró que la vacuna RSVpreF reduce el riesgo de padecer la enfermedad por VRS grave y el riesgo de hospitalización asociada al VRS durante los primeros seis meses de vida, a costa de riesgos que consisten principalmente en reacciones en el lugar de la inyección y, en ocasiones, parto prematuro. No se demostró que redujera el riesgo de hospitalización asociada al VRS después de los seis meses de vida. Este ensayo clínico no se diseñó para mostrar si la vacuna RSVpreF reduce la mortalidad infantil. Se desconocen los efectos a largo plazo de la vacuna.
A finales de 2023, no estaba claro el lugar adecuado para esta vacuna o para un anticuerpo monoclonal anti-VRS en la prevención, y tampoco si era útil combinar ambas. Sobre todo, se desconoce si es beneficioso vacunar a las mujeres que tengan un riesgo mayor de sufrir complicaciones durante el embarazo porque se las excluyó del ensayo clínico a pesar de que son las que tienen más probabilidades de dar a luz de manera prematura y, por tanto, de dar a luz a un hijo con un riesgo alto de padecer la enfermedad por VRS.
En la práctica, basándose en los datos de las evaluaciones clínicas disponibles —algunas de las cuales solo aportan evidencia de baja calidad— y en los datos epidemiológicos disponibles sobre las infecciones por VRS en Europa, la vacuna RSVpreF parece tener un balance riesgo-beneficio favorable cuando se administra entre las semanas 32 y 36 de gestación. Sin embargo, parece prudente usarla solo en embarazadas que estén por dar a luz justo antes o durante la temporada de VRS. Se debería informar a los padres de los beneficios, riesgos e incógnitas asociadas a esta vacuna y a los anticuerpos monoclonales disponibles, para que puedan tomar una decisión informada al elegir entre vacunar a la madre durante el embarazo o inyectar anticuerpos monoclonales al lactante después de nacer. Una ventaja de escoger la vacuna durante el embarazo es que puede disminuir el riesgo de desarrollar resistencia viral, mientras que elegir esperar hasta el nacimiento permite que la profilaxis esté mejor dirigida, administrando únicamente anticuerpos monoclonales a los lactantes con factores de riesgo para padecer la enfermedad por VRS grave.
Notas
Análisis producido por el equipo editorial de Prescrire de manera colectiva: sin conflictos de interés.
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Fármacos (ISDB), y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA hasta el 16 de octubre de 2023.
También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 37 de 2023), Medline (1950-21 de septiembre de 2023), la biblioteca Cochrane (CDSR 2023, número 9; Central 2023, número 8) y Reprotox hasta el 21 de septiembre de 2023, y consultamos los sitios en línea de ECDC, NICE, Santé Publique France y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov hasta el 22 de septiembre de 2023.
Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Pfizer nos envió documentos publicados.