Vigilancia de Efectos Indeseables a los antimicrobianos en Cuba, 2008

Ismary Alfonso Orta¹, Giset Jiménez López1, Jenny Avila Pérez1, Ashley Chao Cardeso1, Ana Karelia Ruiz Salvador²

¹Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, Centro para el Desarrollo de la Fármaco Epidemiología, Cuba.
²Facultad de Ciencias Médicas de la Habana “Calixto García Iñiguez”

Resumen
Introducción. Cada año se registran más de 140.000 reacciones adversas asociadas al uso de antimicrobianos en Estados Unidos, las más frecuentes de tipo alérgicas. Esta investigación se propuso caracterizar las sospechas de reacciones adversas a los antimicrobianos notificadas a la unidad nacional coordinadora de farmacovigilancia durante el año 2008.

Se realizó un estudio de Farmacovigilancia observacional, descriptivo, y transversal utilizando los reportes de Notificación Espontánea de Sospecha de Reacción Adversa y la base de datos del Sistema Cubano de Farmacovigilancia. Se analizaron los reportes de RAM a los antimicrobianos notificados en el año 2008, la variable principal fue la reacción adversa reportada.

: Se detectaron 3.876 sospechas de reacciones adversas en 2.123 reportes. Predominaron en el sexo femenino y en los adultos para un 62,4 % y 63,1 % respectivamente. Los antimicrobianos relacionados con mayor número de informes fueron ciprofloxacina 13,2 %, penicilina RL 12,9 %, y amoxicilina 8,9 %. Las RAM detectadas afectaron los sistemas: piel y anejos (46,8%), digestivo (28,2%), SNC (6,0%). Predominaron las reacciones adversas moderadas (1.304 reportes; 61,1%), el 77,3 % fueron probables y el 73,4 % frecuentes.

Se detectaron dos reacciones adversas por cada reporte realizado. Predominando en el sexo femenino y en los adultos. La ciprofloxacina fue el fármaco más relacionado con reacciones adversas y el sistema de piel y anejos fue el más afectado. Las reacciones adversas moderadas, probables y frecuentes fueron la mayoría en el estudio.

La farmacovigilancia es una actividad de salud pública destinada a la identificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los medicamentos una vez comercializados. Como tal está orientada inevitablemente a la toma de decisiones que permitan mantener la relación beneficio-riesgo de los medicamentos en una situación favorable, o bien suspender su uso cuando esto no sea posible [1].

La incidencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM) encontrada en diversos estudios varía entre el 1% y el 30 % [2] como resultado de las diferentes metodologías empleadas para detectar y evaluar estas reacciones, los diferentes hábitos de prescripción de medicamentos y la inclusión o exclusión de las reacciones leves. Sin embargo la mayoría de los estudios prospectivos muestran que la incidencia de RAM en los pacientes hospitalizados (excluyendo los pacientes con reacciones leves) es entre el 10% y el 20% [2,3].

Las reacciones adversas resultan en más de 770.000 lesiones y muerte cada año con costos de hasta 56.000.000 de dólares por hospital dependiendo del tamaño del mismo, en Estados Unidos, esto podría disminuirse si se realizaran cambios en sus sistemas para prevenir y detectar efectos adversos [4,5].

Los antimicrobianos constituyen actualmente los agentes terapéuticos más empleados en todo el ámbito de la medicina, se estima que un 25 – 60 % de pacientes hospitalizados reciben uno o más antimicrobianos. La presión de la industria farmacéutica, la manera como los médicos reciben información sobre nuevos fármacos, la enseñanza sobre su uso en la Universidad, la confianza muchas veces ciega de que el último medicamento y el más caro es el mejor, y la falta de interés de los médicos en los costos de salud han condicionado que el mal uso de estos constituya un problema real e importante. Como resultado, se estima de manera general, que alrededor del 50 % de pacientes hospitalizados reciben tratamiento antimicrobiano inapropiado [6].

En los años 30 y 40, con la introducción en terapéutica de las sulfamidas y de la penicilina ya se conocía la posibilidad de que los medicamentos pudieran producir RAM. Pero fue en esta época cuando se produjo el primer incidente grave de efectos adversos, que dio lugar a modificaciones legislativas en Estados Unidos de América (EUA), ya que se comercializó un jarabe de sulfanilamida que contenía dietilenglicol como disolvente, esto produjo más de 100 fallecimientos como consecuencia [7].

La Organización Mundial de la Salud (OMS), considera que el uso racional de los antimicrobianos consiste en asegurar que los pacientes reciban la medicación adecuada para sus necesidades clínicas en la dosis individual requerida, por un periodo adecuado y al más bajo costo para ellos y su comunidad. El hacerlo de una manera irracional no sólo encarece los servicios de salud, sino que eleva la frecuencia de aparición de efectos adversos, así como las interacciones entre fármacos, sin dejar de lado la posibilidad de selección de cepas bacterianas resistentes a dichos fármacos [8].

Estudios recientes revelan que los profesionales de la salud generalmente prescriben antimicrobianos en exceso, ya sea por exigencia de los mismos pacientes, por carecer del tiempo adecuado para discutir con los pacientes acerca de lo innecesarios que son estos fármacos en ciertas circunstancias o por preocupación acerca de la certeza de su impresión diagnóstica [8].

Los antimicrobianos no están exentos de producir reacciones adversas las cuales podrían ser explicadas por respuestas de hipersensibilidad (que no está directamente relacionado con las dosis), toxicidad directa del fármaco (generalmente relacionada a la dosis y manifiesta en un único órgano diana), y superinfección microbiana [7].

Cada año se registran más de 140.000 reacciones adversas asociadas al uso de antimicrobianos en Estados Unidos, sobre todo de tipo alérgicas, de acuerdo con un informe del equipo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de ese país. Para sus estimaciones, el equipo hizo uso del National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance, que consistió en una muestra de 63 hospitales estadounidenses tomada entre 2004 y 2006. Se afirmó que cada año ocurren alrededor de 142.000 consultas de emergencia por reacciones adversas a un antibiótico. Además, de los pacientes que acudieron a las visitas de emergencia, aproximadamente 41% tenían entre 15 y 44 años, y sólo 6% eran niños. En cuanto al origen de los eventos adversos, 78% correspondieron a reacciones alérgicas propias del medicamento, mientras que 22% se debieron a errores en la dosificación.

En el sistema cubano de farmacovigilancia se muestra un comportamiento regular desde el año 2003 hasta el 2007, donde han sido los antimicrobianos los que se han relacionado con el mayor número de eventos adversos [9]. Dentro de los antimicrobianos más reportados están las penicilinas (rapilenta y cristalina) con más del 50% de sus reportes moderadas y graves, el cotrimoxazol, y la ciprofloxacina, con predominio de reacciones moderadas [9]. Por estas razones esta investigación se propuso caracterizar las sospechas de reacciones adversas a los antimicrobianos notificadas a la unidad nacional coordinadora de farmacovigilancia durante el año 2008 en Cuba, así como caracterizar los pacientes portadores de reacción adversa a los antimicrobianos según grupo de edad, sexo, procedencia y especialidad que realizó el reporte, determinar los antimicrobianos relacionados con los eventos adversos reportados, conocer las reacciones adversas detectadas según tipo y sistema de órgano afectado y clasificar las sospechas de RAM notificadas según gravedad, causalidad y frecuencia.

Se realizó un estudio observacional, descriptivo, transversal de farmacovigilancia, utilizando los reportes de sospecha de reacción adversa a los antimicrobianos recibidos en la base de datos del Sistema Cubano de Farmacovigilancia en el año 2008.

Se determinó la distribución por sexo y por edades (0-14, 15-59 y mayores de 60 años). La procedencia se determinó según el nivel de atención donde se realizó la notificación: atención primaria de salud (APS), atención secundaria (AS), atención terciaria (AT). En cuanto a la especialidad que realizó el reporte se consideró el título alcanzado: médico, licenciado en farmacia, licenciado en enfermería, técnico en farmacia, técnico en enfermería y otro profesional sanitario.

Para clasificar a los antimicrobianos se utilizó la clasificación Anatomo-Terapéutico-Clínica (ATC) del 2005. Para establecer causalidad se aplicó el algoritmo de Karch y Lasagna, que agrupa las reacciones en definitivas, probables, posibles, condicionales o no relacionadas [10].

Las RAM se clasificaron según severidad [11]: Leves: síntomas y signos fácilmente tolerados. No cambio de terapéutica ni se requiere antídoto terapia. Moderadas: hay malestar suficiente que interfiere con la actividad usual. Requirieron observación o cambio de terapéutica. No necesariamente se precisó la suspensión del fármaco. Graves: pusieron en peligro la vida del paciente. Por tanto requirieron la suspensión del fármaco causante de la reacción y la administración de un tratamiento específico para contrarrestarla. Letales: contribuyeron directa o indirectamente a la muerte del paciente.

Las manifestaciones clínicas se agruparon por órganos/sistemas utilizando la terminología empleada por la OMS [10] y para determinar la frecuencia de los eventos adversos reportados: frecuentes, ocasionales, raras, no descritas, se tomó como patrón de referencia lo referido en el Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba [11].

Se utilizó estadística descriptiva para el análisis de los objetivos.

Aspectos éticos: la información obtenida de la base de datos fue usada solo con fines investigativos.

Durante este periodo se recibieron 2.123 notificaciones de reacciones adversas a los antimicrobianos conteniendo 3.876 RAM a razón de 1,8 RAM por notificación. Las cifras de notificaciones a los antimicrobianos representan el 29,5 % del total de notificaciones reportadas en el país. Se consideraron como importantes 1.116 RAM para un 52,6 % (según criterios para determinar RAM importantes de la UCNFv) [12].

En la tabla 1 se observa el comportamiento de las notificaciones de RAM de antimicrobianos según grupos de edades.

Tabla 1: Distribución de notificaciones por grupo de edades, Cuba 2008

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

Se reportaron 63,1% sospechas de reacciones adversas en pacientes adultos, mientras que los grupos reportados como especiales (niños y ancianos) representaron el 36,9%.

La distribución por sexo sigue igual comportamiento que el resto de los reportes de la unidad coordinadora nacional de farmacovigilancia, siendo el sexo femenino el más relacionado con sospechas de efectos adversos (1.326 notificaciones, 62,4%), mientras que el sexo masculino estuvo menos afectado (797 notificaciones, 37,5%).

El nivel de atención que más reportes realizó fue la APS (1.740, 81,9%), la AS reporta en un 17,0 % (341 reportes) y el tercer nivel de atención tuvo en este período 22 reportes para un 1,0 %.

En cuanto a los especialistas que notifican, los médicos (1.322, 62,3%) son los que más reportan, siguiendo en orden de importancia los licenciados en farmacia (314, 14,8%),  los técnicos en ciencias farmacéuticas (185, 8,7%), licenciados en enfermería (138, 6,5%), los técnicos en enfermería (108, 5,1%), y además hubo participación de otros especialistas (56, 2,6%).

En la Tabla 2 se muestran los antimicrobianos a los cuales se notificó el mayor número de reacciones adversas y la gravedad de las mismas.

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

La tabla 3 muestra el comportamiento según sistema de órgano afectado y tipo de RAM en cada caso, donde el sistema más afectado fue la piel, seguido por el tracto gastrointestinal.

Tabla 3. Distribución de notificaciones según sistema de órgano afectado y tipo de RAM en cada caso. Cuba 2008.

             Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

En la Tabla 4 se muestran la distribución de las notificaciones según severidad durante el periodo de estudio.

según severidad. Cuba 2008

* Del total de reportes.   **Del total de RAM según severidad
Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

La tabla 5 muestra antimicrobianos relacionados con reacciones adversas graves en el período de tiempo estudiado.

Tabla 5: Antimicrobianos que produjeron RAM graves, Cuba 2008

              Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

En al tabla 6 se muestran las sospechas de reacciones adversas medicamentosas con desenlace mortal en el 2008. Hubo 4 reportes clasificados como mortales

Tabla 6: Sospechas de Reacciones Mortales. 2008 Cuba.

      Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

La relación de Causalidad se muestra en la tabla 7, la cual se comportó con un predominio de las reacciones probables representando el 77,3

a los antimicrobianos según causalidad. Cuba 2008.

                                          Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

La tabla 8 muestra la distribución de las reacciones adversas a los antimicrobianos según frecuencia, donde predominaron las reacciones adversas frecuentes descritas en la literatura, aunque el 26,6 % de las reacciones reportadas son de baja frecuencia de aparición.

antimicrobianos según frecuencia. Cuba 2008

                                      Fuente: Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia.

Al analizar los reportes de efectos adversos a los antimicrobianos realizados a la unidad coordinadora nacional de farmacovigilancia encontramos que los pacientes adultos (15-59 años) presentaron mayor frecuencia de reacciones adversas, este resultado no guarda relación con lo reportado por la literatura [2, 8,9]. Esto nos pudiera hacer pensar que existe un subregistro de notificaciones, siendo ésta la principal desventaja del método de notificación espontánea de reacciones adversas. La población de la tercera edad ha ido aumentando en nuestro país, además que se caracterizan en su gran mayoría por presentar patologías crónicas que necesitan del tratamiento farmacológico y en muchas ocasiones de varios fármacos a la vez, lo que pudiera propiciar interacciones medicamentosas. A esto se le adicionan las dificultades que generalmente presentan estos pacientes en sus órganos diana debido al deterioro de sus funciones, principalmente cierto grado de disminución de la función renal, lo que favorece al aumento del tiempo de vida media de los fármacos en el organismo cuando son eliminados por esta vía y a la aparición de sus posibles efectos indeseables por la acumulación del mismo en el organismo apareciendo una reacción adversa por sobredosis relativa, aunque debemos señalar que muchas de estas reacciones adversas pueden ser prevenidas si se realiza correctamente el ajuste de la dosis cuando sea necesario.

El bajo número de reportes realizados en pacientes pediátricos, puede deberse igualmente al subregistro pues muchas manifestaciones subjetivas en estas edades dejan de notificarse por dificultades de expresión o desconocimiento de los niños o de sus familiares o cuidadores, además por sus características de inmadurez de enzimas hepáticas necesarias para el metabolismo de muchos fármacos, y el aumento en la permeabilidad de las membranas, sobre todo la barrera hematoencefálica, están más predispuestos a la aparición de eventos adversos.

La distribución por sexo sigue igual comportamiento que el resto de los reportes de la unidad coordinadora nacional de farmacovigilancia [8], siendo el sexo femenino el más relacionado con sospechas de efectos adversos mientras que el sexo masculino estuvo menos afectado, lo cual se corresponde con la literatura internacional donde se plantea que el sexo femenino se asocia con un mayor consumo de fármacos, en ocasiones polifarmacia, muchas veces relacionado a la automedicación, además de que las reacciones adversas se reportaron mayormente en mujeres en edad fértil donde generalmente son más frecuentes las sepsis del sistema urinario y las ginecológicas [7].

El nivel de atención que más reportes realizó fue la APS, esto se justifica por el mayor personal de salud que labora en este sector y la población que se atiende es mucho mayor que la de los pacientes hospitalizados. La AS reporta en un 17,0 % y el tercer nivel de atención tuvo en este período un 1,0 %; estos datos nos hablan a favor de una infranotificación a nivel institucional donde el medio es muy factible para la aparición de efectos adversos sobre todo graves, ya que los pacientes sépticos muchas veces asociados a estados de inmunodepresión requieren dosis de antimicrobiano mas elevadas y tratamientos prolongados, proporcionando la aparición de efectos indeseables, pudiéndosele adicionar a esto el estado crítico del paciente. Todo lo antes expuesto sustenta la necesidad de realizar combinaciones de métodos de farmacovilgilancia activos y pasivos en estos niveles para lograr un incremento de los reportes.

En cuanto a los especialistas observamos que los médicos son los que más reportan, siguiendo en orden de importancia los licenciados en farmacia, los técnicos en ciencias farmacéuticas, licenciados en enfermería, los técnicos en enfermería y además hubo participación de otros especialistas. Nos llama la atención que los licenciados en enfermería y los técnicos en enfermería a pesar de ser el personal de la salud que se encuentra relacionado directamente con los pacientes y ser los que administran los medicamentos, además de realizar frecuentemente la vigilancia del paciente sobre todo del ingresado, realizan pocos reportes.

Al analizar la frecuencia de aparición de reacciones adversas nos llama la atención que el fármaco más reportado fue la ciprofloxacina, no coincidiendo con lo observado hasta el momento, donde los antimicrobianos mas reportados eran los betalactámicos seguidos en segundo lugar de los macrólidos [13]. Esto pudiera estar relacionado con un incremento en su prescripción ya que tiene un amplio espectro antimicrobiano lo que justificaría su uso en varias patologías, además de ser un medicamento aparentemente bien tolerado, de bajo costo y fácil administración. Sin embargo puede generar mayor resistencia microbiana, lo cual seria desventajoso a largo plazo. El resto de los fármacos se comportaron como habitualmente [14], siendo los betalactámicos los responsables en segundo lugar y mayormente relacionado con las reacciones adversas graves; de un total de 33 notificaciones de sospecha de reacciones adversas graves a antimicrobianos, 28 fueron a betalactámicos del tipo de hipersensibilidad, siendo estas reacciones clasificadas como del tipo B (hipersensibilidad), no predecibles, más graves, y no relacionadas con la dosis.

El comportamiento según sistema de órgano afectado y tipo de RAM en cada caso predomino en la piel y los anejos, las manifestaciones más frecuentes estuvieron representadas por urticaria, prurito, erupciones cutáneas, eritema, relacionadas estas con reacciones de hipersensibilidad. En segundo orden de frecuencia aparecen las manifestaciones del tracto gastrointestinal pudiéndose justificar por la presencia de fármacos reportados que se administran por vía oral como la amoxicilina, eritromicina, azitromicina, cotrimoxazol los cuales presentan con frecuencia estos efectos indeseables. Es importante mencionar que las manifestaciones que ocurrieron en el sistema nervioso central fueron identificadas dentro del grupo de las leves y moderadas, como por ejemplo mareos, cefalea, temblor y vértigos, descritas todas en la literatura [14].

Mediante el análisis de la tabla 4 podemos ver el significado tan importante de este estudio pues nos demuestra que los reportes de reacciones adversas a antimicrobianos constituyeron el 29.5% del total de reportes realizados en Cuba durante el año 2008. Constituye casi un tercio del total, y si a esto adicionamos que las graves constituyeron el 31,4% del total de reportes de reacciones graves y el 25% de mortales con respecto al total, lógicamente este análisis siempre debemos realizarlo unido a la imputabilidad donde el 75 % de la sospechas de RAM mortales fueron probables, de frecuencia ocasional y rara, y según su mecanismo de producción, de tipo B por cuanto no predecibles.

La relación de causalidad se comportó con un predominio de las reacciones probables esto es debido a que por la seguridad del paciente no se re-expone al fármaco y además no existe otra causa alternativa que explique la reacción adversa, sin embargo hay que señalar que se consideraron 30 como definitivas, pues existía el antecedente de la reexposición y la reaparición del efecto adverso, donde se puede mencionar a la ciprofloxacina (10 casos) con diarrea, dolor epigástrico, prurito, visión borrosa; al cotrimoxazol (4 casos) se reportó reacciones de hipersensibilidad, prurito en genitales; a la penicilina rapilenta (1 caso) erupción cutánea, entre las mas importantes.

La distribución de las reacciones adversas a los antimicrobianos según frecuencia muestra que predominaron las reacciones adversas frecuentes descritas en la literatura [14], aunque el 26.6 % de las reacciones reportadas son de baja frecuencia de aparición, brindándosele especial interés a las raras y no descritas en la literatura como por ejemplo a la ceftriaxona se le reportó convulsiones, dolor anginoso, parestesias, sudoración aumentada, vértigo, mareo. A la amoxicillina se le reportó irritabilidad, inconsciencia, sabor metálico, ictericia; a la ciprofloxacina se notificó deshidratación, hipertensión, hematemesis, taquicardia, vasculitis, vértigos, entre otras.

Las reacciones adversas que mayormente se reportan son las producidas por antimicrobianos lo que se ve favorecido por un aumento de la disponibilidad de estos fármacos y la prescripción irracional. La mayor incidencia de reacciones adversas notificadas por antimicrobianos se obtiene en pacientes del sexo femenino en edad adulta. El antimicrobiano que se asocia a una mayor recurrencia en la generación de reacciones adversas es la Ciprofloxacina. Según la severidad de dichas reacciones, encontramos que predominan las de tipo moderadas, así como reacciones probables y frecuentes en la literatura.

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