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Investigaciones

Agomelatina: revisión de los efectos adversos
Rev Prescrire 2013; 33(351):26-28
Traducido por Salud y Fármacos

En 2012 se hicieron públicos más datos de farmacovigilancia sobre agomelatina. Las principales fuentes de información fueron datos de seguimiento procedentes del sistema de monitorización nacional francés, los informes periódicos de actualización de seguridad de la UE (los llamados PSUR), y la base de datos europea de farmacovigilancia.

Los principales efectos adversos de agomelatina consisten en trastornos hepáticos, pancreáticos, neuropsiquiátricos, musculares y cutáneos.

Los daños asociados con agomelatina, que no tiene una eficacia probada sobre la depresión, superan claramente sus beneficios. Hasta que las agencias reguladoras decidan retirar agomelatina del mercado, los profesionales sanitarios deben proteger a los pacientes de este fármaco peligroso e innecesario.

Agomelatina, un agonista del receptor de la melatonina, se autorizó en la Unión Europea en febrero de 2009 para el tratamiento de la depresión a pesar de la falta de eficacia probada [1, 2]. Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos incluyen daño hepático, trastornos neuropsiquiátricos (mareos, migraña), trastornos cutáneos en ocasiones graves (hiperhidrosis, erupción cutánea y prurito) y trastornos digestivos (náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal) [1, 2].

A finales de 2011, Novartis anunció que se habían detenido dos ensayos clínicos de la formulación sublingual de agomelatina, diseñado para obtener la autorización de comercialización en EE UU para la depresión [3]. No se facilitó ningún motivo claro. A mediados de 2012, agomelatina seguía sin ser autorizado en EE UU [4, 5].

En la Unión Europea se implementó un plan de gestión de riesgos para agomelatina y la agencia reguladora francesa reforzó el seguimiento, centrando su atención sobre el riesgo de daño hepático, trastornos cutáneos, trastornos del comportamiento e ideas suicidas [6].

¿Qué se sabe actualmente de los efectos adversos de agomelatina, especialmente sobre las reacciones raras pero graves?

Informes de la agencia francesa y europea
En respuesta a nuestra petición, las agencias reguladoras de fármacos de la Unión Europea y de Francia nos proporcionaron datos de farmacovigilancia así como los informes periódicos de actualización de seguridad (PSUR, por sus siglas en inglés) sobre agomelatina, además de la evaluación de la Agencia Europea del Medicamento de estos documentos (a)[7, 8].

En todo el mundo, desde la primera aprobación de agomelatina en febrero de 2009, la exposición de este fármaco ha alcanzado una cifra estimada de 2.461.000 pacientes/mes, lo que corresponde al número total de meses de exposición en la población general [7]. No se especificó el número total de pacientes expuestos a agomelatina desde su salida al mercado. Los datos de exposición a agomelatina en todo el mundo se censuraron en el análisis de la agencia europea en el PSUR publicado en febrero de 2011 [7]. El análisis incluyó 1.324 efectos adversos notificados en todo el mundo durante un periodo de seis meses hasta febrero de 2011; estos efectos adversos se produjeron en 513 pacientes, 149 de los cuales experimentaron al menos un efecto adverso grave. Siete pacientes fallecieron [7].

A comienzos de octubre de 2011, basado en los datos de reembolso aportados por el sistema de seguro sanitario obligatorio francés, se estimó que 82.000 pacientes habían sido expuestos a agomelatina desde su salida al mercado en Francia [8].

El informe de la agencia francesa no menciona el número total de efectos adversos notificados, y solo se analizaron informes “seleccionados”, sin especificar los criterios de inclusión o exclusión empleados [8]. La agencia analizó 376 efectos adversos notificados en Francia, 114 de ellos graves (incluyendo cinco suicidios). No se especificó si se produjeron otros fallecimientos durante el seguimiento.

Hepatitis, pancreatitis
Entre febrero de 2009 (cuando se concedió la autorización de comercialización en la UE) y febrero de 2011, la compañía analizó 124 casos de daño hepático, incluyendo 21 casos de elevación del nivel de transaminasas a más de 10 veces el valor de referencia [7].

Entre los 37 casos de elevación del nivel de transaminasas que superaban tres veces el valor de referencia y que se notificaron durante el periodo de 6 meses cubierto por el PSUR de febrero de 2011, la mitad de los pacientes estaban asintomáticos. El tiempo medio hasta el diagnóstico tras el inicio del tratamiento con agomelatina fue de 42 días (rango: 2 a 319 días). El PSUR también menciona 15 casos de elevación de los niveles de bilirrubina, 11 de ellos graves, notificados desde la primera autorización de agomelatina [7].

En agosto de 2012, los extractos de acceso público procedentes de la base de datos europea de farmacovigilancia contenían 88 casos clínicos de efectos adversos hepáticos graves, incluyendo 26 casos de hepatitis, dos casos de cirrosis, dos casos de insuficiencia hepática, algunos casos de pancreatitis, y 11 casos de litiasis biliar [9].

En Francia, de acuerdo con un extracto procedente de una conferencia del comité de farmacovigilancia en noviembre de 2011, se habían notificado y analizado 86 casos de daño hepático (principalmente daño celular hepático) [8]. En una cuarta parte de los casos, los trastornos hepáticos se produjeron después de más de tres meses de exposición a agomelatina. No se halló ninguna relación dosis-efecto (b).

No hay forma de saber cuántos de estos casos de trastornos hepáticos son informes duplicados incluidos en las distintas fuentes de información (PSUR e informes de la agencia europea y francesa).

Trastornos neuropsiquiátricos
Los trastornos neuropsiquiátricos son los efectos adversos de agomelatina notificados con más frecuencia.La compañía analizó 315 casos de trastornos “psicológicos” y 163 “neurológicos” mencionados en el PSUR de los seis meses previos a febrero de 2011 [7].

Suicidio. Los 40 casos analizados en el PSUR de febrero de 2011 incluyen seis suicidios, 15 intentos de suicidio y 19 casos de ideas suicidas. Doce de los 21 pacientes que cometieron o intentaron el suicidio no tenían un historial conocido de intentos suicidas o de ideas de suicidio. Los suicidios se produjeron entre seis semanas y 12 meses tras el inicio del tratamiento. Una víctima suicida había interrumpido el tratamiento con agomelatina 49 días antes [7].

En agosto de 2012, los extractos de acceso público procedentes de la base de datos europea de farmacovigilancia mencionaban 56 suicidios [9].

Los datos de seguimiento nacional en Francia incluyeron cinco suicidios, 15 intentos de suicidio y 15 casos de ideas suicidas que se habían notificado como efectos adversos de agomelatina desde su salida al mercado [8].

Agresividad, irritabilidad, pesadillas. En todo el mundo, la compañía notificó 32 casos de asalto físico, 11 de ellos graves, cometidos por pacientes bajo tratamiento con agomelatina en el PSUR de febrero de 2011. El tiempo hasta el inicio, cuando se especificó, fue entre dos días y tres meses tras el inicio del tratamiento con agomelatina y en los primeros ocho días en la mitad de los casos. No se analizaron los resultados tras la retirada de agomelatina.

También se han notificado casos de ira, irritabilidad, trastornos del sueño, pesadillas, cambios de humor y alucinaciones [7].

Crisis comiciales, tinitus, temblores, etc.  Se notificó una docena de casos de crisis comiciales en los PSUR publicados entre la autorización de comercialización y el 19 de febrero de 2011 [7]. Asimismo, desde la autorización de comercialización, también se notificaron casos de tinitus, mareos, temblores y 11 casos del síndrome de piernas inquietas [7].

También se han notificado casos raros de parestesia y trastornos visuales [2, 4].

Otros efectos adversos graves
También se observaron otros efectos adversos problemáticos en los ensayos clínicos, mencionados en el informe de evaluación PSUR de febrero de 2011 o registrados en la base de datos de farmacovigilancia de la EMA (e).

Rabdomiolisis, calambres musculares. En los ensayos clínicos se observaron casos de dolor lumbar [2, 4]. En agosto de 2012, los extractos de acceso público de la base de datos europea de farmacovigilancia mencionaron 19 casos de mialgia, 17 casos de elevación de los niveles plasmáticos de creatina fosfoquinasa, y dos casos de rabdomiolisis grave que cedieron tras la retirada de agomelatina [9].

En el PSUR se mencionaban casos de calambres musculares y mialgia, algunos de ellos graves [7].

Reacciones cutáneas graves. Se observaron casos de trastornos cutáneos, algunos de ellos graves, durante los ensayos clínicos de agomelatina controlados con placebo [1]. En el PSUR de febrero de 2011 también se mencionan dos casos particularmente graves (síndrome de Stevens-John­son y dermatitis exfoliativa generalizada) [7]. Los efectos adversos cutáneos notificados con más frecuencia fueron prurito, erupción cutánea, pérdida de pelo, hiperhidrosis, eczema, fotosensibilidad y eritema [7].

¿Arritmia, prolongación del QTc? Se han notificado casos de edema periférico, hipertensión arterial, fibrilación auricular, extrasístoles y palpitaciones [7, 10].

En agosto 2012, los extractos de acceso público procedentes de la base de datos europea de farmacovigilancia mencionaban ocho casos de prolongación del intervalo QTc y dos casos de QTc anormales atribuidos a agomelatina [9]. Un paciente falleció y otro aún no se había recuperado cuando se publicó el informe. Seis pacientes se recuperaron, pero se desconoce el resultado de otros dos pacientes.

Nuestra búsqueda bibliográfica identificó un informe detallado de la prolongación del intervalo QTc atribuida a agomelatina en una mujer de 58 años con depresión. Su intervalo QTc era de 449 ms cuando se midió por primera vez y tomaba venlafaxina. Se elevó a 477 ms 31 días después de que se sustituyera venlafaxina por agomelatina [11]. La reducción gradual de la dosis de agomelatina se asoció con un descenso gradual hasta el nivel basal del intervalo QTc [11].

Hiponatremia. En agosto de 2012, los extractos de acceso público procedentes de la base de datos europea de farmacovigilancia incluían 12 casos de hiponatremia grave y cinco casos de secreción inadecuada de hormona antidiurética atribuidos a agomelatina [9].

¿Cáncer? Se produjeron casos de neoplasias en ratas y ratones expuestos a dosis entre 100 y 400 veces mayores que las dosis terapéuticas de agomelatina [1] No se han efectuado estudios a largo plazo del posible riesgo de cáncer en humanos.

En la práctica, no usar
Ahora se conoce mejor el perfil de efectos adversos de agomelatina. Se confirma el balance daño-beneficio muy negativo de agomelatina, especialmente dada su eficacia no probada sobre la depresión y el riesgo de efectos adversos graves.

¿Por qué las agencias reguladoras de fármacos no cumplen con su misión de salud pública y retiran este fármaco del mercado? Hasta que las agencias tomen cartas en el asunto, los profesionales sanitarios tienen que proteger a los pacientes de agomelatina y no prescribir este fármaco peligroso e innecesario.

Notas
a– Los informes periódicos de actualización de seguridad (PSUR) son generados por las compañías que poseen o comercializan el fármaco. Consiste en una recopilación de los datos de farmacovigilancia recogidos en todo el mundo durante un periodo dado (ref. 12).Los PSUR se envían a las autoridades reguladoras a intervalos fijos; por ejemplo, cada 6 meses durante los 2 primeros años tras la autorización de comercialización, anualmente durante los dos siguientes años, y posteriormente cada tres años (ref. 13). Algunos fármacos están exentos del envío de PSUR regulares: entre ellos se incluyen los genéricos, fármacos de perfil bien conocido, productos homeopáticos y remedios a base de hierbas (ref. 12).

b- De acuerdo con la agencia reguladora de fármacos de Francia, se han notificado 6 casos de insuficiencia hepática desde la salida al mercado de agomelatina (ref. 14).

c– El evaluador del PSUR señaló una inconsistencia entre el número de efectos adversos enviados por la compañía en el PSUR de febrero de 2011 y el número de efectos adversos registrados en EudraVigilance, la base de datos europea de farmacovigilancia (ref. 7).

Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el seguimiento prospectivo continuo de contenidos de las principales publicaciones internacionales, Currents Contents-Clinical Medicine, y los boletines informativos de miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Fármacos (ISBD, por sus siglas en inglés) en la biblioteca de Prescrire, así como la consulta rutinaria de libros de texto de farmacología clínica (Martindale The Complete Drug Reference). También accedimos a las siguientes bases de datos: Embase/Excerpta Medica (1996 a 2012 semana 44), Medline (1948-4ª semana de octubre de 2012) y Reactions (1983-6 de noviembre de 2012) y las páginas web de MSNA, EMA y FOA, hasta el 20 de noviembre de 2012.

Esta revisión se preparó mediante la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.

1.Prescrire Editorial Staff “Agomelatine. Adverse effects of no proven efficacy”. Prescrire Int 2009; 18 (104):241-245
2. European Commission “SPC Valdoxan” 3 may 2012. Ec.europa.edu
3.Novartis drops future blockbuster agomelatine” 4 november 2011 www.scripintelligence.com 
4. Agomelatins. In Martindale The Complete Drug Reference. The Pharmaceutical Press, London
5. US FDA www.fda.gov 
6. Afssaps. “Plan de gestion durieque de la spécialité pharmaceutique Valdoxan”. Les laboratoires Servier. May 2010”
7. European Medicines Agency “Rapporteur’s final assessment report for post-authorisation commitments (PACs). PSUR No 4. Period covered 20.08.2010-19.02.2011. Valdoxan/Thymanax (Agomelatine) 25 mg film-coated tablets. EMEA/H/C/915-916”
8. Afssaps “Courrier a Prescrire. Comité technique de pharmacovigilance. Extrait du compte rendu de la reunion du 8 november 2011. Point sur le suivi national Valdoxan (agomelatine)” letter received 23 february 2012.
9. Euroepan Medicines Agency “Rapport sur les effects indésirables suspectés de médicametns pour les substances. Agomélatine. August 2012. www.adrreports.eu 
10. Euroepean Medicines Agency. “Rapporteur’s updated assessment report post-authorisation commitments (PAC). PSUR No 3. Period covered 20.02.2010-19.08.2010. Valdoxan/Thymanax AGomelatine EMEA/H/C/915-916
11. Kozian R and Syrbe G. QTc prolongation during treatment with agomelatin. Psychiatr Prax 2010; 37 (8): 405-407
12. Afssaps “Bonnes practiques de pharmacovigilance” 29 August 2011. Ansam.sante.fr
13. European Medicines Agency. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII –Periodic Safety update report” 22 June 2012
14. ANSM “Valdoxan (agomélatine): information importante de pharmacovigilance relative au risqué d’hépatotoxicité. Lettre aux professionnels de santé”. October 2012. ansm.sante.fr