ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

La recuperación de los ensayos clínicos invisibles y abandonados: un llamamiento a la publicación de sus resultados
(Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings)
Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T
BMJ, 2013; 346 (jun13 2): f2865 DOI: 10.1136/bmj.f2865
Traducido por Salud y Fármacos

Los expertos han hecho un llamamiento a los patrocinadores de los ensayos clínicos y a los investigadores para que publiquen los resultados de los ensayos clínicos que se han dejado abandonados y completen los resultados de los estudios que han sido parcialmente publicados con la información que falta. También proponen que cuando los patrocinadores no respondan de la forma adecuada se establezca un sistema de publicación independiente. Esto es necesario para asegurar que los médicos y los pacientes disponen de toda la información existente, lo que facilita que puedan tomar decisiones terapéuticas correctas. Y es que la mitad de los ensayos clínicos no han sido publicados, o se han publicado de forma incompleta o sesgada; lo que comporta un riesgo considerable.

Se considera que la información que procede de los ensayos clínicos controlados, aleatorios y doble ciego, que están bien diseñados y bien realizados es la más confiable para entender los efectos de las intervenciones relacionadas con la salud. Sin embargo, la credibilidad de los resultados de ensayos individuales y de las revisiones de la literatura que examinan una pregunta de investigación similar (es decir, revisiones sistemáticas y meta-análisis) se ha visto socavada por numerosos sesgos en la información que aparece en la literatura médica [1-14].  Los sesgos de publicación son a menudo difíciles de detectar, pero tienen el potencial de desacreditar los esfuerzos serios hacia la toma de decisiones basadas en la evidencia.

La creciente preocupación sobre la posibilidad de que las investigaciones  reflejen la verdad se debe a dos problemas básicos [10, 15].  El primero es la no publicación (invisibilidad, según los autores), que se produce cuando no publican los datos de un ensayo aunque hayan pasado años desde su finalización. La segunda es la publicación parcial o distorsionada que se produce cuando las publicaciones en revistas médicas presentan una visión sesgada o engañosa del diseño, del proceso de realización, o de los resultados de un ensayo [1, 6, 10, 14]. Ambos mecanismos impiden que se cumpla con una responsabilidad científica y ética fundamental que todas las investigaciones en seres humanos deben respetar para contribuir a avanzar en el conocimiento, y reflejan una cultura que tiende mantener el secretismo de la información. El resultado final es que la salud, la investigación biomédica, y los que toman decisiones pueden (a pesar de las mejores intenciones y del uso de las mejores prácticas) llegar a  conclusiones científicamente erróneas, pues solo pueden acceder a información incompleta.

Un llamamiento a publicar o a ser publicado
A pesar de que prácticamente todo el mundo está de acuerdo en que los sesgos de publicación son dañinos, los esfuerzos para cambiar la situación se han concentrado principalmente en medidas futuras.  El registro prospectivo de los ensayos es importante para que la comunidad biomédica sepa que existen desde el momento en que se inicia un ensayo, pero siendo optimistas, solo la mitad de los ensayos inscritos en Clinicaltrials.gov fueron registrados antes de empezar a reclutar pacientes [16].  Estudios recientes han demostrado que si bien la ley exige que se publiquen los resultados, muchos siguen siendo invisibles [17-19]. Además, el registro de los ensayos no soluciona el problema de la invisibilidad y distorsión de los ensayos que se realizaron antes de que se generalizase la utilización de los registros. Es más, estas medidas correctivas no incluían medidas para completar la información científica disponible. Sin embargo, con el aumento de datos que se están registrando en las bases públicas, será posible pasar de la palabra a la acción y publicar o republicar los ensayos que han sido abandonados.

Tenemos acceso a casi 178.000 páginas de documentos que la industria había considerado confidenciales (ver información en el Cuadro 1 en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865, ver la Caja 1). Los juicios alrededor de la propaganda para usos no aprobados de medicamentos como la paroxetina, quetiapina, y gabapentina, ha conseguido que miles de informes de ensayos clínicos se pusieran a disposición del público.  Otros informes de ensayos, como los del oseltamivir y clopidogrel, se obtuvieron a través de las políticas de acceso a la información de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la cuales han revolucionado la capacidad de la población para acceder a información sobre ensayos [20-23]. Estos documentos representan una fuente importante de información sobre ensayos. Esperamos que otros grupos independientes tengan acceso a muchos informes adicionales sobre ensayos.

Los documentos que hemos obtenido incluyen informes sobre ensayos que permanecen sin publicar años después de su realización (como el estudio de Roche M76001, el ensayo más grande con oseltamivir;  y el estudio de Pfizer A945-1008, el ensayo más grande sobre el uso de gabapentina para la neuropatía diabética). También tenemos miles de páginas de informes de estudios clínicos asociados con ensayos clínicos que han sido publicados en revistas científicas y que se ha demostrado que contienen imprecisiones, como el ensayo WV15671 de oseltemavir de Roche, el 329 de la paroxetina de GlaxoSmithKline y el 945-291 de la gabapentina de Pfizer [3, 12, 24, 25]. Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos que clasificamos como abandonados: los ensayos no publicados que los patrocinadores ya no tienen intención de publicar o los ensayos clínicos que han sido publicados con imprecisiones que los autores no han corregido utilizando las estrategias existentes, como la corrección o la retracción (lo que representa un abandono de su responsabilidad) (Caja 1) [25]. Este abandono puede ocasionar que se llegue a conclusiones erróneas o falsas sobre la efectividad y seguridad de un producto, pensamos que estos aspectos tienen que corregirse a través de publicaciones independientes y una nueva publicación fiel de los ensayos que habían sido distorsionados.

Caja 1. Entendiendo el iceberg de la evidencia

Un llamamiento a la acción
Animamos a las instituciones que financiaron las investigaciones y a los investigadores que participaron en la ejecución de los ensayos clínicos abandonados a que publiquen los ensayos que no se han publicado y a que corrijan o vuelvan a publicar los ensayos que se han publicado con información errónea en el transcurso del próximo año. Hay tiempo suficiente para que puedan preparar los manuscritos, presentarlos a revisión por pares y publicarlos.  Nosotros vamos a mandar copias de este articulo a los productores de medicamentos que aparecen en la Tabla 1 de la versión electrónica, pidiéndoles que indiquen su intención de publicar los resultados mandando una respuesta electrónica en un periodo de 30 días. Nuestra propuesta es que si alguien que declara su intención de publicar no lo hace en un año, todos los datos sobre ese ensayo deben considerarse “información accesible al público” que otros pueden publicar.

Estamos comprometidos con el proyecto de conseguir la publicación de los datos de ensayos clínicos abandonados y aquí describimos los criterios mínimos para su publicación responsable y la nueva publicación de los ensayos clínicos abandonados (Caja 2). Hemos llamado a este concepto “restaurando ensayos clínicos invisibles y abandonados (RIAT, por sus siglas en inglés). A medida que se vaya desarrollando el concepto, los individuos y organizaciones interesadas idealmente trabajarán juntas para establecer los detalles de la política para mejorar la publicación de los resultados de los ensayos clínicos. Para nosotros RIAT es un esfuerzo de cooperación global y esperamos que durante el próximo año podamos discutir y debatir esta propuesta en diferentes foros.

Caja 2. Propuesta para restaurar los ensayos clínicos invisibles y abandonados [RIAT]

El concepto de publicar ensayos clínicos que no hemos patrocinado ni en los que hemos participado se sustenta en algo que ya está establecido: el uso público de las bases de datos epidemiológicos y de ensayos clínicos que tiene el gobierno [30, 31] y el acceso público a un resumen de los resultados de los ensayos clínicos en clinicaltrials.gov [32].  Es decir, la comunidad científica ha aceptado que investigadores no asociados con el ensayo clínico original puedan producir y publicar análisis confirmatorios. Es más, hay precedentes de publicación de estudios no publicados y de una segunda publicación de estudios fraudulentos. Como ejemplos que se pueden citar se encuentra la descripción del diseño y los resultados de estudios no publicados sobre el efecto de la nicotina en la función hipotalámica utilizando datos de las compañías que habían sido confidenciales (pero que ahora están accesibles al público) [33, 34] e informes de estudios de caso derivados de estudios observacionales del neurocirujano Harvey Cushing [35]. Más recientemente, un investigador conectado con el estudio de Amgen 930107 sobre la epoetina alfa volvió a publicar su ensayo documentando las graves distorsiones en su publicación original [36, 37].

Publicando ensayos clínicos en forma creíble
El factor que más contribuye a que se puedan publicar los resultados de los ensayos clínicos invisibles y abandonados es la existencia de informes de estudios clínicos (CSRs). Los CSRs son los documentos que produce la industria farmacéutica y que contienen un resumen detallado y completo de la planificación, ejecución y de los resultados de un ensayo clínico [38]. Estos informes tienen una estructura rígida que fue establecida por la industria y por los reguladores en 1995 (Ver la Caja 3), y suelen tener cientos sino miles de páginas.  Los productores tienen que entregar los CSRs a la FDA como parte de sus solicitudes de aprobación de un medicamento nuevo.  Además la FDA suele requerir el protocolo y los datos de cada uno de los participantes.  La EMA no siempre exige la presentación de los datos individuales ni los CSRs [39]. Si bien los académicos no estamos familiarizados con los CSRs, y según nuestra experiencia los estudios patrocinados por entidades no comerciales no suelen tener un CSR, cuando la industria y la FDA quieren saber lo que ha sucedido durante un ensayo clínico acuden al CSR. Cuando los estadísticos de la industria quieren hacer más análisis de la información, pueden utilizar la base de datos que contiene la información individual de cada participante. El resto de nosotros, médicos, investigadores en medicina o salud pública, pacientes, y agencias gubernamentales  -exceptuando las agencias reguladoras- e incluyendo las oficinas de evaluación de tecnología, solo pueden utilizar la información que es de dominio público (que en el mejor de los casos consiste en resúmenes de los ensayos en forma de artículos de revistas).

Si bien, de acuerdo con la definición, no hay ninguna publicación que haga referencia a un ensayo no publicado, la inmensa mayoría de ensayos patrocinados por la industria tienen un CSR que incluye información sobre estos ensayos no publicados, pero siempre se han considerado informes secretos [48, 49]. Sin embargo, los juicios y las leyes europeas de acceso a la información han contribuido a que muchos CSRs se hagan públicos, con lo que diversos autores han podido restaurar lo ocurrido.  Además, recientemente algunas compañías se han comprometido a publicar sus informes [50, 51]. No todos los CSRs y otros materiales obtenidos están completos. Sin embargo, muchos contienen suficiente detalle para entender lo sucedido durante el ensayo y permitir que cualquiera produzca un manuscrito publicable en una revista.

Nosotros pensamos que es muy importante publicar los estudios abandonados y los que no han sido publicados, incluso si lo único que se puede presentar es un breve resumen de toda la información disponible al público. Sobre todo porque vivimos en un contexto en que la práctica médica y la investigación se basan en las publicaciones, y los ensayos no publicados permanecen mayoritariamente invisibles.  No hay una base de datos tipo Pub-med para CSRs de ensayos clínicos no publicados. Es más, muchos investigadores no tienen tiempo para leer cientos o miles de páginas para entender lo que sucedió durante un solo ensayo. Por lo tanto necesitamos algo corto, y entre las alternativas que conocemos lo mejor es un artículo publicado.

Para evitar que los artículos hagan una selección de la información que publican, proponemos que los informes de los artículos se adhieran a los estándares de publicación. Como hay que resumir mucho los informes, a veces en una proporción de 1000 a 1 (Ver Cuadro 2 en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865), resumir un CSR requerirá juicios de valor. Estas decisiones tendrán que transparentarse para que se puedan identificar y discutir los posibles sesgos. La autoría restauradora exige que los que publiquen los artículos incluyan los datos que hayan utilizado en su análisis en un anexo electrónico.  Además, debería haber un informe que se pueda auditar y que sea accesible al público, en donde se documenten las partes del CSR (números de páginas y párrafos) que se hayan incorporado en la nueva publicación, esto ayudaría a los autores restauradores a explicitar y transparentar los juicios de valor utilizados para decidir lo que van a incluir en sus resúmenes.  Hemos diseñado un modelo de auditoria del informe RIAT (RIATAR), una herramienta para asegurar que los RIATs se realizan sistemáticamente y utilizan la lista de criterios CONSORT para los informes sobre ensayos clínicos aleatorizados (Ver el Appendix en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865 ) [52].

Facilitar el acceso público a los dos documentos fuentes y al informe de auditoría permite que los lectores encuentren (y verifiquen) la información más detallada y relevante dentro del informe original del CSR. Pensamos que esto debe aplicarse a todos los ensayos clínicos que se publiquen, independientemente de quién sea el autor, y es coherente con llamamientos previos de los editores de revistas para mejorar los estándares de información de resultados [53-57]. Esto permitiría la verificación independiente de la precisión de las publicaciones en revistas y permitiría que se hicieran mejores síntesis de la evidencia y otras formas de investigación [49, 58].

Caja 3. Ensayos Clínicos y CSRs

Los informes RIAT deberían incluir el contexto del estudio para que los lectores entiendan por qué se está restaurando ese ensayo clínico. Esto significa que se deben incluir referencias a publicaciones previas y los detalles y la evidencia del abandono del ensayo. El análisis RIAT debe hacerse de acuerdo con el especificado en el protocolo (incluyendo lo que se haya establecido en las enmiendas). No interesa que se haga ningún otro tipo de análisis, pero si alguien lo hace se debe explicar que se trata de un estudio exploratorio y no pre-especificado. Al mismo tiempo, los autores RIAT pueden querer analizar críticamente los ensayos clínicos sobre los que informan. Esto puede ser útil, pero se debe poder identificar lo que constituye una crítica y se debe incluir en la sección de discusión.

Hay detalles importantes que todavía se tienen que determinar (Caja 4), y aceptamos todo tipo de discusión y sugerencias.

Aspectos que pueden ser controversiales de nuestra propuesta
La idea de escritura restauradora puede entenderse como adueñarse de la responsabilidad y el crédito de lo que han hecho terceras personas, independientemente del patrocinador del estudio, pero esto cambia un poco cuando los ensayos clínicos son financiados por empresas comerciales en lugar de con dinero público. Alguna gente puede pensar que publicaciones basadas en CSRs escritos por otros equivale a robo de propiedad intelectual, pero no puede robarse lo que ya está en el dominio público (y es público porque un juez o alguien de la agencia reguladora ha facilitado su acceso de forma incondicional o porque el patrocinador ha renunciado a sus derechos de confidencialidad).  Las discusiones sobre la necesidad de acceso público a los datos de los ensayos clínicos y la propiedad de los datos no ha conseguido resolver el importante y espinoso asunto de cómo se debe manejar el crédito científico [59-61].  La autoría de RIAT no usurpará el crédito de haber realizado el ensayo clínico. Al contrario, servirá para mostrar cuan problemáticos pueden ser los conceptos de autoría y de acceso a información sobre los resultados de los ensayos clínicos.  Los autores de RIAT deberán recibir crédito por visibilizar lo que anteriormente era invisible o estaba distorsionado, pero no por ejecutar el ensayo clínico.

En el caso de los ensayos de Roche con oseltamivir hemos identificado ocho niveles de responsabilidad, quizás con un cierto traslape: los que diseñaron el ensayo, los que lo patrocinaron, los que lo ejecutaron, los que analizaron los resultados, los que elaboraron el CSR, los que determinaron la política de publicación, los que decidieron qué partes publicar (y en algunos casos cuales no publicar), los que presentaron los resultados en reuniones y conferencias, y finalmente los que pusieron su nombre en la publicación del ensayo. Ninguno de estos papeles tienen una línea clara de responsabilidad y los autores que publicaron los resultados han confirmado que no tuvieron acceso a los datos originales [45, 62]. En resumen, en el contexto de las empresas modernas de ejecución de ensayos clínicos, la publicación de un artículo en lugar de establecer la responsabilidad de los datos la oscurece.

¿Es la escritura restauradora fundamentalmente diferente de la escritura médica profesional y de “la autoría fantasma”? Una de las diferencias importantes es que los escritores médicos son contratados por los que se beneficiarán de la publicación y los autores restauradores no están contratados. Los autores restauradores también tienen acceso a mayor cantidad de información que los escritores médicos. Otra diferencia es que los escritores médicos tienen el mandato de incluir “mensajes clave” en los manuscritos que se van a publicar [11, 63]. Finalmente, a los escritores médicos no se les reconoce en la publicación y por lo tanto no se les adjudica ninguna responsabilidad por lo que publican. Por el contrario, los autores restauradores se responsabilizan por la publicación de ensayos abandonados, aunque nos referiremos a RIAT para que quede claro que el artículo es un trabajo de restauración, no de autoría primaria.  También estamos considerando como reportar la autoría de un RIAT en los currículos vitae, como mínimo este tipo de publicaciones deben colocarse en una sección separada donde se identifican como tales.

Caja 4. Temas que hay que discutir y desarrollar

Una publicación reciente de un grupo de industrias y de editores de revistas médicas identifica “diez recomendaciones para mejorar la credibilidad de la investigación clínica patrocinada por la industria” para minimizar los sesgos [64]. Sin embargo, sus recomendaciones son demasiado tímidas para solucionar este tipo de problemas. No dicen nada sobre los ensayos clínicos abandonados e ignoran la responsabilidad de corregir los sesgos que persisten en las publicaciones recientes de ensayos clínicos. Es más, su recomendación de hacer pública la información se limita a publicar artículos en revistas científicas, en lugar de los CSRs, los datos individuales de los participantes, los folletos o volantes sobre los investigadores, informes de casos, y muchos otros documentos semi-secretos que pueden contribuir a que los lectores entiendan los ensayos clínicos y como se ubican en la investigación o en el proceso de aprobación de un medicamento nuevo – es decir, la fiabilidad en los datos publicados dependerá del nivel de confianza y no habrá posibilidad de verificarlos.

La publicación de los CSRs ¿facilitará la realización de análisis subsecuentes malintencionados o sesgados (como hallazgos espurios por haber limpiado los datos)? Retamos a los lectores a que nos presenten un ejemplo en el que el hecho de compartir la información de un ensayo clínico hecho público haya resultado en daños significativos para la salud pública.

Si RIAT evoca el espectro de explotación de datos, conviene recordar que en este momento no tenemos forma de juzgar la fidelidad del proceso de sintetizar miles de páginas de un ensayo clínico en una publicación para una revista.  La publicación RIAT es importante incluso para ensayos que no estén bien hechos o sean poco éticos, que muchos editores pueden considerar que no merecen ser publicados.  Sin que haya un documento público donde se establezca que el ensayo clínico se ha realizado mal, los investigadores se preguntarán cual ha sido el valor del estudio. En este caso un informe breve (sin resultados si estuvieran sesgados) sería suficiente.

Finalmente, algunos pueden decir que una publicación RIAT cuando el estudio original estaba sesgado podría enmarañar el record de publicaciones sin aportar beneficios claros, especialmente en los ensayos clínicos más viejos.  Pensamos que corregir los informes científicos es más importante que ignorar las imprecisiones. Si la información de apoyo sostiene lo que se dice en la publicación RIAT, borrar las dudas sobre cuál es la publicación correcta no debe representar ningún problema.

Llamado a autores restauradores y a revistas participantes
La información que hemos obtenido (Cuadro 1) relata una fracción de los muchos ensayos clínicos abandonados.  Queremos que otros se unan a nuestra iniciativa y compartan los documentos que han obtenido de fuentes públicas que tienen que publicarse o re-publicarse, y que nos ayuden a escribir. Necesitamos voluntarios para hacer lo que otros deberían haber hecho, hacer que los informes de ensayos clínicos sean visibles y accesibles.

La litigación y la libertad de información prometen poner cantidades crecientes de información en el dominio público. Esta realidad exige que se determine con urgencia qué representa este nuevo repositorio y como debe funcionar.  ¿Debería haber un solo  repositorio central para todos los documentos que antes eran confidenciales? Y de ser así, ¿quién puede o debe ser el encargado de mantenerlo, indexar la información y mantener la base de datos pública y procedente de documentos regulatorios y legales? Las decenas de millones de páginas de documentos internos de la industria tabacalera que se publicaron en 1998 ilustran la enormidad y la importancia de este reto [65].

El apoyo de los editores de revistas al concepto de autoría restauradora ayudará a completar la información y corregir el record científico. Las revistas pueden dar a conocer su deseo de recibir publicaciones RIAT incluyendo la información en las instrucciones para los autores. Sugerimos que las revistas soliciten a los autores restauradores que indiquen si el ensayo ha sido abandonado, el origen de los datos que se han utilizado para escribir el RIAT (para asegurar que son de dominio público), y que están de acuerdo en entregar el CSR y el resto de datos que hayan utilizado para escribir el manuscrito y un documento de auditoria explicando los datos que se utilizaron. Sugerimos que los autores, para no perder tiempo ni hacerlo perder a los editores, se comuniquen con los editores para discutir su caso.

Nuestra declaración para publicar será el primer paso hacia un debate abierto sobre un tema que afecta a todos y que por mucho tiempo solo ha estado al alcance de personas que trabajan en secreto.

Referencias

1. Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technol Assess2010;14(8):1-193.
2. Rising K, Bacchetti P, Bero L. Reporting bias in drug trials submitted to the food and drug administration: review of publication and presentation. Plos Med2008;5:e217.
3. Doshi P, Jones M, Jefferson T. Rethinking credible evidence synthesis. BMJ2012;344:d7898.
4. Chan A-W, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA2004;291:2457-65.
5. Gøtzsche PC. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials2011;12:249.
6. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med2008;358:252-60.
7. Dickersin K, Min YI. Publication bias: the problem that won’t go away. Ann N Y Acad Sci1993;703:135-46; discussion 146-8.
8. Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database Syst Rev2009;1:MR000006.
9. Melander H. Evidence b(i)ased medicine—selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ2003;326:1171-3.
10. McGauran N, Wieseler B, Kreis J, Schuler Y-B, Kolsch H, Kaiser T. Reporting bias in medical research – a narrative review. Trials2010;11:37.
11. Sismondo S, Doucet M. Publication ethics and the ghost management of medical publication. Bioethics2009;24:273-83.
12. Vedula SS, Bero L, Scherer RW, Dickersin K. Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med2009;361:1963-71.
13. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ, Hama R, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev2012;1:CD008965.
14. Vedula SS, Li T, Dickersin K. Differences in reporting of analyses in internal company documents versus published trial reports: comparisons in industry-sponsored trials in off-label uses of gabapentin. PLoS Med2013;10:e1001378.
15. Chan A-W. Bias, spin, and misreporting: time for full access to trial protocols and results. Plos Med2008;5:e230.
16. Califf RM, Zarin DA, Kramer JM, Sherman RE, Aberle LH, Tasneem A. Characteristics of clinical trials registered in ClinicalTrials.gov, 2007-2010. JAMA2012;307:1838-47.
17. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ2012;344:d7373.
18. Law MR, Kawasumi Y, Morgan SG. Despite law, fewer than one in eight completed studies of drugs and biologics are reported on time on ClinicalTrials.gov. Health Affairs2011;30:2338 -45.
19. Zarin DA, Tse T, Williams RJ, Califf RM, Ide NC. The ClinicalTrials.gov results database — update and key issues. N Engl J Med2011;364:852-60.
20. European Medicines Agency. European Medicines Agency policy on access to documents (related to medicinal products for human and veterinary use. 2010. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/11/WC500099473.pdf.
21. European Medicines Agency. Output of the European Medicines Agency policy on access to documents related to medicinal products for human and veterinary use. 2010 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2010/11/WC500099472.pdf.
22. HMA/EMA Working Group on Transparency. HMA/EMA guidance document on the identification of commercially confidential information and personal data within the structure of the marketing authorisation (MA) application – release of information after the granting of a marketing authorisation. 2012 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/03/WC500124536.pdf.
23. Doshi P, Jefferson T. The first 2 years of the European Medicines Agency’s policy on access to documents: secret no longer. JAMA Intern Med2013;173:380-2.
24. Jureidini JN, McHenry LB, Mansfield PR. Clinical trials and drug promotion: Selective reporting of study 329. Int J Risk Safety Med2008;20:73-81.
25. Newman M. The rules of retraction. BMJ2010;341:c6985.
26. Boulton G, Rawlins M, Vallance P, Walport M. Science as a public enterprise: the case for open data. Lancet2011;377:1633-5.
27. Fromer M. Public access to research data: a right to know or off limits? Oncology Times2001;23:52-4.
28. Chan A-W, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gøtzsche PC, Krleža-Jeri? K, et al. SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med2013;158:200-7.
29. Chan A-W, Tetzlaff JM, Gøtzsche PC, Altman DG, Mann H, Berlin JA, et al. SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials. BMJ2013;346:e7586.
30. Department of Energy. Comprehensive epidemiologic data resource. 2012 www.orau.gov/cedr/.
31. National Heart Lung and Blood Institute. Women’s Health Initiative. 2011. www.nhlbi.nih.gov/whi/references.htm.
32. Food and Drug Administration. Food and Drug Administration Amendments Act of 2007.
33. Slade J, Bero LA, Hanauer P, Barnes DE, Glantz SA. Nicotine and Addiction. The Brown and Williamson documents. JAMA1995;274:225-33.
34. Hersch J, Libert O, Rogg-Effront C. Final report on project hippo I. 1962. http://legacy.library.ucsf.edu/tid/buc72d00/pdf.
35. Pendleton C, Olivi A, Brem H, Quiñones-Hinojosa A. Harvey Cushing’s early treatment of meningiomas: the untold story. World Neurosurgery2011 Nov http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1878875011010011.
36. Coyne DW. The health-related quality of life was not improved by targeting higher hemoglobin in the Normal Hematocrit Trial. Kidney Int2012;82:235-41.
37. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med1998;339:584-90.
38. Doshi P, Jefferson T. Clinical study reports of randomised controlled trials: an exploratory review of previously confidential industry reports. BMJ Open2013;3:e002496.
39. European Medicines Agency. Note for guidance on the inclusion of appendices to clinical study reports in marketing authorisation applications. 2004. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003638.pdf.
40. Glickman SW, McHutchison JG, Peterson ED, Cairns CB, Harrington RA, Califf RM, et al. Ethical and scientific implications of the globalization of clinical research. N Engl J Med2009;360:816-23.
41. Mirowski P, Van Horn R. The contract research organization and the commercialization of scientific research. Soc Stud Sci2005;35:503-48.
42. Mello MM, Clarridge BR, Studdert DM. Academic medical centers’ standards for clinical-trial agreements with industry. N Engl J Med2005;352:2202-10.
43. Healy D. Pharmageddon. 1st ed. University of California Press, 2012.
44. Blumsohn A. Authorship, ghost-science, access to data and control of the pharmaceutical scientific literature: who stands behind the word? AAAS Professional Ethics Report2006;19:1-4.
45. Korn D, Ehringhaus S. Principles for strengthening the integrity of clinical research. PLoS Clin Trials2006. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1488888/.
46. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Structure and content of clinical study reports: E3. 1995 www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E3/E3_Guideline.pdf.
47. Hendrick R. Ghosts in the machine. BMJ2011;343:d7860.
48. Doshi P, Jefferson T, Del Mar C. The imperative to share clinical study reports: recommendations from the Tamiflu experience. PLoS Med2012;9:e1001201.
49. Unlu M. It is time: why the FDA should start disclosing drug trial data. Mich Telecomm Tech L Rev2010;16:511-45.
50. Hoffmann-La Roche. Roche launches new process for accessing clinical trial data Press release, 26 Feb 2013. www.roche.com/media/media_releases/med-cor-2013-02-26.htm.
51. GlaxoSmithKline. GSK announces further initiatives to advance openness and collaboration to help tackle global health challenges. Press release, 11 Oct 2012 . www.gsk.com/media/press-releases/2012/GSK-announces-further-initiatives-to-tackle-global-health-challenges.html.
52. Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ2010;340:c332.
53. Hrynaszkiewicz I, Norton ML, Vickers AJ, Altman DG. Preparing raw clinical data for publication: guidance for journal editors, authors, and peer reviewers. BMJ2010;340:c181.
54. Laine C, Goodman SN, Griswold ME, Sox HC. Reproducible research: moving toward research the public can really trust. Ann Intern Med2007;146:450-3.
55. Groves T. BMJ policy on data sharing. BMJ2010 Jan 28;340:c564.
56. Hanson B, Sugden A, Alberts B. Making data maximally available. Science2011;331:649.
57. Bauchner H, Fontanarosa PB. Restoring confidence in the pharmaceutical industry. JAMA2013;309:607-9.
58. Eichler H-G, Abadie E, Breckenridge A, Leufkens H, Rasi G. Open clinical trial data for all? a view from regulators. PLoS Med2012;9:e1001202.
59. Rennie D, Yank V, Emanuel L. When authorship fails. A proposal to make contributors accountable. JAMA1997;278:579-85.
60. Smith R. Authorship is dying: long live contributorship. BMJ1997;315:696.
61. Horton R. The signature of responsibility. Lancet1997;350:5-6.
62. Cohen D. Complications: tracking down the data on oseltamivir. BMJ2009;339:b5387.
63. Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold “HRT”. PLoS Med2010;7:e1000335.
64. Mansi BA, Clark J, David FS, Gesell TM, Glasser S, Gonzalez J, et al. Ten recommendations for closing the credibility gap in reporting industry-sponsored clinical research: a joint journal and pharmaceutical industry perspective. Mayo Clin Proc2012;87:424-9.
65. University of California. Legacy tobacco documents library. 2007. http://legacy.library.ucsf.edu/.
66. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry2005;162:1351-60.
67. Newcomer JW, Ratner RE, Eriksson JW, Emsley R, Meulien D, Miller F, et al. A 24-week, multicenter, open-label, randomized study to compare changes in glucose metabolism in patients with schizophrenia receiving treatment with olanzapine, quetiapine, or risperidone. J Clin Psychiatry2009;70:487-99.
68. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet1996;348:1329-39.
69. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med2001;345:494-502.
70. Sabatine MS, McCabe CH, Gibson CM, Cannon CP. Design and rationale of clopidogrel as adjunctive reperfusion therapy-thrombolysis in myocardial infarction (CLARITY-TIMI) 28 trial. Am Heart J2005;149:227-33.
71. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med2005;352:1179-89.
72.  Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet2005;366:1607-21.
73.  Li JS, Yow E, Berezny KY, Bokesch PM, Takahashi M, Graham TP Jr, et al. Dosing of clopidogrel for platelet inhibition in infants and young children: primary results of the Platelet Inhibition in Children On cLOpidogrel (PICOLO) trial. Circulation2008;117:553-9.
74.  Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ, Sanchez R, Torbeyns A, Marcus RN, et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium-controlled study. J Affect Disord2009;112:36-49.
75. Rümke HC, Bayas J-M, De Juanes J-R, Caso C, Richardus JH, Campins M, et al. Safety and reactogenicity profile of an adjuvanted H5N1 pandemic candidate vaccine in adults within a phase III safety trial. Vaccine2008;26:2378-88.
76.  Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2001;40:762-72.
77. Berard R, Fong R, Carpenter DJ, Thomason C, Wilkinson C. An international, multicenter, placebo-controlled trial of paroxetine in adolescents with major depressive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol2006;16:59-75.
78. Geller DA, Biederman J, Stewart SE, Mullin B, Farrell C, Wagner KD, et al. Impact of comorbidity on treatment response to paroxetine in pediatric obsessive-compulsive disorder: is the use of exclusion criteria empirically supported in randomized clinical trials? J Child Adolesc Psychopharmacol2003;13(suppl 1):S19-29.
79.  Braconnier A, Le Coent R, Cohen D. Paroxetine versus clomipramine in adolescents with severe major depression: a double-blind, randomized, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2003;42:22-9.
80. Emslie GJ, Wagner KD, Kutcher S, Krulewicz S, Fong R, Carpenter DJ, et al. Paroxetine treatment in children and adolescents with major depressive disorder: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2006;45:709-19.
81. Geller DA, Wagner KD, Emslie G, Murphy T, Carpenter DJ, Wetherhold E, et al. Paroxetine treatment in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2004;43:1387-96.
82. Findling RL, Nucci G, Piergies AA, Gomeni R, Bartolic EI, Fong R, et al. Multiple dose pharmacokinetics of paroxetine in children and adolescents with major depressive disorder or obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacol2006;31:1274-85.
83. Wagner KD, Berard R, Stein MB, Wetherhold E, Carpenter DJ, Perera P, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paroxetine in children and adolescents with social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry2004;61:1153-62.
84. Fong R, Carpenter D, Lipschitz A, Krulewicz S, Machin A, Wilkinson C. Long-term safety and tolerability of paroxetine. J Child Adolesc Psychopharmacol2005;15:856.
85. Matsumoto K, Ogawa N, Nerome K, Numazaki Y, Kawakami Y, Shirato K, et al. Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor zanamivir in treating influenza virus infection in adults: results from Japan. GG167 Group. Antivir Ther1999;4:61-8.
86. Murphy KR, Eivindson A, Pauksens K, Stein WJ, Tellier G, Watts R, et al. Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, multicentre study. Clin Drug Investig2000;20:337-49.
87. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, Henderson FW, Hammond J, Reilly L, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J2000;19:410-7.
88. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, Klein TC, Elliot MJ, Hammond JM, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med2000;343:1282-9.
89.  Puhakka T, Lehti H, Vainionpää R, Jormanainen V, Pulkkinen M, Sharp S, et al. Zanamivir: a significant reduction in viral load during treatment in military conscripts with influenza. Scand J Infect Dis2003;35:52-8.
90. Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, Ruuskanen O, Cooper C, Fleming DM, et al. Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households. J Infect Dis2002;186:1582-8.
91. LaForce C, Man CY, Henderson FW, McElhaney JE, Hampel FC Jr, Bettis R, et al. Efficacy and safety of inhaled zanamivir in the prevention of influenza in community-dwelling, high-risk adult and adolescent subjects: a 28-day, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther2007;29:1579-90; discussion 1577-8.
92. Hayden FG, Osterhaus ADME, Treanor JJ, Fleming DM, Aoki FY, Nicholson KG, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. N Engl J Med1997;337:874-80.
93. Peng AW, Hussey EK, Moore KH. A population pharmacokinetic analysis of zanamivir in subjects with experimental and naturally occurring influenza: effects of formulation and route of administration. J Clin Pharmacol2000;40:242-9.
94. Schilling M, Povinelli L, Krause P, Gravenstein M, Ambrozaitis A, Jones HH, et al. Efficacy of zanamivir for chemoprophylaxis of nursing home influenza outbreaks. Vaccine1998;16:1771-4.
95. Monto AS, Webster A, Keene O. Randomized, placebo-controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: pooled efficacy analysis. J Antimicrob Chemother1999;44(suppl 2):23–9.
96. Gravenstein S, Drinka P, Osterweil D, Schilling M, Krause P, Elliott M, et al. Inhaled zanamivir versus rimantadine for the control of influenza in a highly vaccinated long-term care population. J Am Med Dir Assoc2005;6:359-66.
97. Ambrozaitis A, Gravenstein S, van Essen GA, Rubinstein E, Balciuniene L, Stikleryte A, et al. Inhaled zanamivir versus placebo for the prevention of influenza outbreaks in an unvaccinated long-term care population. J Am Med Dir Assoc2005;6:367-74.
98. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson JM, Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA1999;282:31-5.
99. Monto AS, Fleming DM, Henry D, de Groot R, Makela M, Klein T, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivirin the treatment of influenza A and B virus infections. J Infect Dis1999;180:254-61.
100. Kaiser L, Henry D, Flack NP, Keene O, Hayden FG. Short-term treatment with zanamivir to prevent influenza: results of a placebo-controlled study. Clin Infect Dis2000;30:587-9.
101. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. Lancet1998;352:1877-81.
102. Mäkelä MJ, Pauksens K, Rostila T, Fleming DM, Man CY, Keene ON, et al. Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled European study. J Infect2000;40:42-8.
103. Banzhoff A, Gasparini R, Laghi-Pasini F, Staniscia T, Durando P, Montomoli E, et al. MF59-adjuvanted H5N1 vaccine induces immunologic memory and heterotypic antibody responses in non-elderly and elderly adults. PLoS One2009;4:e4384.
104. Vesikari T, Karvonen A, Tilman S, Borkowski A, Montomoli E, Banzhoff A, et al. Immunogenicity and safety of MF59-adjuvanted H5N1 influenza vaccine from infancy to adolescence. Pediatrics2010;126:e762-70.
105. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA1998;280:1831-6.
106. Pande AC, Crockatt JG, Janney CA, Werth JL, Tsaroucha G. Gabapentin in bipolar disorder: a placebo-controlled trial of adjunctive therapy. Bipolar Disord2000;2:249-55.
107. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, Magnus L, Klapper J, Ramadan N, et al. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis. Headache2001;41:119-28.
108. Serpell MG. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain2002;99:557-66.
109. Gordh TE, Stubhaug A, Jensen TS, Arnèr S, Biber B, Boivie J, et al. Gabapentin in traumatic nerve injury pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over, multi-center study. Pain2008;138:255-66.
110. Gómez-Pérez FJ, Perez-Monteverde A, Nascimento O, Aschner P, Tagle M, Fichtner K, et al. Gabapentin for the treatment of painful diabetic neuropathy: dosing to achieve optimal clinical response. Br J Diabetes Vasc Dis2004;4:173-8.
111. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, Arcuri E, Yaya Tur R, Maltoni M, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol2004;22:2909-17.
112. Vieta E, Manuel Goikolea J, Martínez-Arán A, Comes M, Verger K, Masramon X, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, prophylaxis study of adjunctive gabapentin for bipolar disorder. J Clin Psychiatry2006;67:473-7.
113.  Versiani M, Amin M, Chouinard G. Double-blind, placebo-controlled study with reboxetine in inpatients with severe major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol2000;20:28-34.
114. Massana J, Möller HJ, Burrows GD, Montenegro RM. Reboxetine: a double-blind comparison with fluoxetine in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol1999;14:73-80.
115. Ferguson JM, Wesnes KA, Schwartz GE. Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol2003;18:9-14.
116. Baldwin D, Bridgman K, Buis C. Resolution of sexual dysfunction during double-blind treatment of major depression with reboxetine or paroxetine. J Psychopharmacol2006;20:91-6.
117. Langworth S, Bodlund O, Agren H. Efficacy and tolerability of reboxetine compared with citalopram: a double-blind study in patients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol2006;26:121-7.
118. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, Johnson C, Poretz D, Paar D, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med1999;341:1336-43.
119. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, Trottier S, Carewicz O, Mercier CH, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Lancet2000;355:1845-50.
120. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, Barbarash R, Bettis R, Riff D, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA2000;283:1016-24.
121.  Hayden FG, Jennings L, Robson R, Schiff G, Jackson H, Rana B, et al. Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection. Antivir Ther (Lond)2000;5:205-13.
122.  Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA2001;285:748-54.
123. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, De Bock V, Van Couter A, Gibbens M, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc2001;49:1025-31.
124. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, Young N, Dutkowski R, Ipe D, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J2001;20:127-33.
125. Johnston SL, Ferrero F, Garcia ML, Dutkowski R. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. Pediatr Infect Dis J2005;24:225-32.
126. Dutkowski R, Smith JR, Davies BE. Safety and pharmacokinetics of oseltamivir at standard and high dosages. Int J Antimicrob Agents2010;35:461-7.
127.   Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lanno R, Hughes C, Small I, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis2004;189:440-9.
128.  Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. Diabetes Care2000;23:1605-11.

Nota: Los editores del BMJ y PLoS Medicine dicen que Doshi y sus colegas “ofrecen una solución audaz” para ayudar a restaurar la integridad de la base de datos de ensayos clínicos. Explican que los resultados de los ensayos clínicos “son un bien público, y no un bien privado” y que el interés público “requiere que tengamos una visión completa de los ensayos realizados con anterioridad y un mecanismo para corregir el registro derivado de una publicación inexacta o no declarada de ensayos clínicos.”

Llegan a la siguiente conclusión: “Si no actuamos en esta oportunidad para renovar y restaurar los ensayos abandonados, la comunidad de investigación médica estará fracasando en su pacto moral con los participantes de la investigación, los pacientes y el público. Es hora de pasar de las palabras a la acción”.