ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

La predicción de los daños y beneficios de los ensayos clínicos de translación: ética, evidencia e incerteza
(Predicting harms and benefits in translational trials: ethics, evidence and uncertainty)
Kimmelman J, London AJ
PLoS Medicine 2011; 8 (3) e1001010
http://tinyurl.com/mc8snqd
Traducido por Salud y Fármacos

Los ensayos clínicos que se realizan por primera vez en humanos están en la coyuntura crítica de la translación de los descubrimientos que se realizan en los laboratorios.  Sin embargo, como son los que tienen un mayor nivel de incerteza en cualquier punto del proceso de desarrollo de medicamentos, su inicio depende de las respuestas a varias puntiagudas preguntas éticas [1]: ¿Se ha estudiado su promesa clínica suficientemente en animales? ¿Debería limitarse la participación de los pacientes a pacientes con enfermedad refractaria?  ¿Deberían los ensayos clínicos considerarse como terapéuticos? Los investigadores ¿han minimizado los riesgos adecuadamente?

Las respuestas a estas preguntas éticas nos llevan a considerar eventos futuros como daños, respuesta terapéutica, y translación clínica.  Fallos recurrentes en la clínica, como el caso del producto para el Alzheimer de Eli Lilly, semagacestat, ejemplifica las severas limitaciones de los métodos actuales de predicción. En este caso, los pacientes en el brazo activo del ensayo clínico controlado con placebo experimentaron un aumento de las tasas de demencia y mayor riesgo de cáncer de piel [2].

Varias publicaciones importantes sobre la ética de la investigación en humanos establecen que la toma de decisiones sobre los riesgos y beneficios debe ser cuidadosa, sistemática y no debe ser arbitraria [3-5]. Sin embargo, ofrecen poca información sobre el tipo de evidencia que los grupos interesados deben utilizar para asegurar que su evaluación se basa en decisiones éticas responsables. En este artículo sugerimos que los investigadores, los equipos de supervisión, y los patrocinadores con frecuencia basan sus predicciones en evidencia preclínica defectuosa e inadecuadamente restringida.

Predicción  y toma ética de decisiones
Según los criterios éticos básicos de la investigación en humanos, los investigadores, patrocinadores, y comités de ética en investigación están obligados a asegurar que se minimizan los riesgos para los voluntarios, que están en equilibrio favorable con los beneficios para la sociedad y, en algunos casos, para los mismos voluntarios [4, 6]. En este proceso, poder predecir con precisión tiene un papel muy importante. Cuando los equipos de investigación subestiman la probabilidad de tener un impacto favorable, pueden exponer a los participantes a inconvenientes injustificados, que en el caso de los ensayos clínicos fase 1 con medicamentos poco conocidos pueden ser bastante considerables. En ambos casos, los errores en la estimación amenazan la integridad de la empresa científica, porque frustran la inversión prudencial de los recursos de investigación [7].

Naturalmente, hay límites a la confiabilidad con la que las predicciones basadas en la evidencia experimental predicen el impacto clínico. Sin embargo, en los últimos estadios del desarrollo clínico, las predicciones  que se sustentan en decisiones éticas y científicas han demostrado ser bastante confiables. Varios análisis de los ensayos clínicos aleatorios de anticancerígenos indican que las nuevas intervenciones tienen tantas probabilidades de demostrar que el producto nuevo es más eficaz que el comparador como de probar que es de inferior eficacia [8-10]. Estudios de productos para otras indicaciones han proporcionado resultados similares [11]. Al menos de forma agregada, los investigadores y los comités de revisión ética ni sobre-estiman ni subestiman los beneficios médicos de asignar algunos pacientes a grupo que recibirá la intervención innovadora y otros al medicamento estándar.

No se ha estudiado de forma sistemática si los que deciden utilizan la evidencia de forma efectiva cuando predicen los resultados durante las primeras fases de la investigación. Sin embargo, hay motivos para preocuparse y es un tema que ya debería haberse investigado hace tiempo.  Resultados pre-clínicos prometedores en cáncer, tromboembolismos cerebrovasculares, vacunas contra el VIH, y enfermedades neurodegenerativas han fracasado frecuentemente al hacer la traslación a la clínica.  Sólo el 5% de los anticancerígenos que se utilizan en ensayos clínicos llegan a comercializarse [12,13]. En un estudio, aproximadamente el 5% de los informes de ciencias básicas de gran impacto llegaron a tener un impacto clínico en un periodo de 10 años [14].  Pensamos que estas decepciones reflejan en parte dos problemas sobre cómo la evidencia se utiliza para predecir el impacto clínico.

Información preclínica y su validez
En primer lugar, los que deciden podrían no responder adecuadamente a los problemas que surgen durante la realización de los estudios preclínicos [15]. Las revisiones sistemáticas han demostrado muchas veces que los estudios en animales no permiten establecer una inferencia causal confiable ni hacer una generalización clínica, porque no controlan adecuadamente las amenazas a la validez interna, teórica (conceptual) y externa. Con respecto a la validez interna, un análisis reciente de estudios en animales mostró que solo el 12% utilizaban un sistema de asignación aleatorizado y en el 14% un mecanismo ciego de evaluación [16]. La validez teórica tiene que ver con la relación entre la implementación clínica de una intervención y la implementación que se ha evaluado en estudios preclínicos. Una revisión reciente encontró que en los ensayos clínicos de intervenciones en pacientes con paro cardiaco se aplicó la intervención mucho antes de lo que se había hecho durante los estudios preclínicos [17].  En el caso del medicamento de Astra Zeneca NXY-059 que fracasó para el tratamiento del tromboembolismo cerebrovascular podría ser que el hecho de haberse utilizado durante el desarrollo preclínico en roedores normotensivos hubiera dado lugar a falsas predicciones de actividad clínica [18]. Los estudios preclínicos no siempre analizan si la relación causa efecto se mantiene en diversos entornos (validez externa).

En una revisión sistemática de ensayos clínicos fases 2 y 3 con neuroprotectores se encontró que solo dos productos se habían probado en roedores y en otros organismos superiores [19]. Finalmente, deficiencias en el reporte y en el análisis del conjunto de información preclínica existente impide que los toman las decisiones tengan acceso a información de crucial importancia. En un análisis reciente, los sesgos en la publicación de los estudios preclínicos relacionados con los tromboembolismos provocaron que se sobreestimará el efecto del tratamiento en un 30% [20]. Claramente, los investigadores preclínicos deben esforzarse en seguir las guías para informar de resultados [21] como por ejemplo las que se acaban de proponer en Animals in Research: Reporting In Vivo Experiments Guidelines (ARRIVE; http://www.nc3rs.org.uk/page.asp?id=1357) [22], y las predicciones clínicas que se hacen a partir de estudios en animales tienen que tener en cuenta los problemas de diseño y reporte.

Ya han pasado más de cinco años desde que el semegacestat se probó en humanos, y los estudios preclínicos todavía no han sido publicados. Sin embargo, las revisiones de los científicos de Eli Lilly indican que los ensayos clínicos se lanzaron en base a su efecto molecular en lugar de su impacto en el comportamiento [23]. Si bien en ausencia de publicaciones es muy difícil evaluar la calidad de los estudios en animales, el uso de indicadores moleculares nos lleva a cuestionar la validez teórica y las generalizaciones clínicas que pueden hacerse a partir de los experimentos preclínicos.

Conservadurismo en la evidencia (Evidential conservatism)
Una segunda preocupación sobre las predicciones del impacto de los ensayos clínicos de traslación tiene que ver con la tendencia a basar la inferencia clínica en un espectro de evidencia relativamente estrecho: los estudios preclínicos que involucran a un agente específico.  Para referirnos a este concepto utilizamos la frase “conservadurismo en la evidencia o evidential conservatism”. Este conservadurismo se refleja en varias políticas. Por ejemplo, la American Society of Clinical Oncology dice que “la decisión de utilizar un producto en estudios de fase 1 se basa…. Principalmente… en la observación de suficiente actividad antitumoral durante la fase preclínica, de forma que se pueda anticipar un efecto terapéutico en el cáncer en humanos” [24, 25]. La Conferencia Internacional de Armonización solo exige que los investigadores entreguen a los comités de ética evidencia preclínica de espectro estrecho [26]. De igual forma, algunos comentaristas dicen que las decisiones riesgo-beneficio en las fases tempranas de los ensayos clínicos deberían basarse en evidencia mecanicista sobre ese producto [27].

El conservadurismo en la evidencia no aborda una cuestión de orden superior que es la confiabilidad de las predicciones que se hacen desde una base de evidencia tan estrecha o limitada. Esta cuestión de orden superior es especialmente importante para las primeras fases de la investigación porque los productos que no cuentan con resultados promisorios en la fase preclínica no serán candidatos para ensayos clínicos de traslación.  Sin embargo, cuando los productos cuentan con resultados preclínicos igual de promisorios pueden diferenciarse según la madurez del conocimiento que rodea el nexo de las variables que tienen que ver con la relación entre la prueba y las poblaciones objetivo.

Por ejemplo, si bien los tratamientos neuroprotectores para el tromboembolismo se incluyeron en los ensayos clínicos de traslación por sus resultados positivos durante los estudios preclínicos, estos tratamientos han fracasado consistentemente durante los ensayos clínicos aleatorizados. Las estimaciones de riesgos y beneficios de un neuroprotector específico que se basan únicamente en la evaluación preclínica de ese producto son menos confiables que las que incorporan información sobre el éxito relativo de los neuroprotectores como clase. En parte, esto se debe a que el éxito o fracaso de otras intervenciones en la clase de referencia aporta evidencia sobre si el desarrollo clínico está basado en conocimiento confiable sobre el proceso de desarrollo de la enfermedad.

Nuestra pretensión de que los tomadores de decisión deben tener acceso a evidencia más amplia para evaluar si las fases tempranas de investigación son consistentes con un llamado reciente a incorporar todos los resultados de un programa de investigación en las revisiones sistemáticas de productos determinados [28].

Evaluando la evidencia relevante
¿Cómo pueden los investigadores dejar atrás el conservadurismo en la evidencia de una forma que esté abierta al escrutinio, y sea susceptible de evaluación, revisión y mejora?  Los decisores que predicen la actividad de un producto durante las fases iniciales de la investigación deben identificar clases de referencia que sean relevantes para la decisión que van a tomar.  Delimitar la clase de referencia que se considera evidencia relevante es un reto porque las intervenciones tienen características ilimitadas. Un medicamento puede clasificarse como un compuesto neuroprotector, para el tromboembolismo cerebrovascular, y medicamentos que empiezan con la letra “n”. Los decisores tienen que enfrentar el eterno problema de seleccionar las características más importantes para el tipo de predicción que van a hacer.

No hay una formula fácil. En algunos casos la selección de la clase de referencia estará muy clara (por ejemplo, una nueva molécula pequeña de un inhibidor de la reductasa HMG-CoA); en otros casos, el consenso puede ser difícil de alcanzar. Sin embargo, pensamos que el simple hecho de prestar atención a la identidad de la clase de referencia representaría un avance con respecto al conservadurismo en la evidencia. Como punto de partida, los decisores deben identificar las clases de referencia que indexen la madurez del conocimiento sobre las premisas centrales de la relación causal incluida en el protocolo. En una era en que la ciencia básica informa el desarrollo de productos, los que desarrollan medicamentos clasifican sus productos según ambiciones explicitas de vías causales. Afirmar que un medicamento actúa sobre cierto proceso pato-fisiológico nos debería llevar a estudiar como otros medicamentos que afectan el mismo proceso se desempeñaron durante los ensayos de traslación.  En decir, podemos basar nuestras estimaciones de la madurez del conocimiento sobre las premisas causales en el éxito o fracaso de los intentos previos de alcanzar esas ambiciones. Los decisores deberían ajustar su confianza en las generalizaciones clínicas de acuerdo a los resultados de intervenciones previas sobre el mismo proceso patológico.

El semagacestat se estudió y fue diseñado para actuar sobre la producción de ?-amiloides, que se piensa que están involucrados en un paso clave en el comienzo de la demencia. Otros ocho medicamentos antiamiloides han fracasado o han sido abandonados debido a su toxicidad (Ver el Cuadro 1) [29, 30]. Aunque una variante de este acercamiento podría eventualmente tener éxito, las promesas de la evidencia preclínica a favor de semagecestat deberían haberse moderado con la información acumulada sobre los efectos de la misma clase de referencia.

Cuadro 1. Resultados de ensayos clínicos aleatorizados con medicamentos
anti-amiloides candidatos al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Implicaciones prácticas
Para ilustrar como nuestras sugerencias interactúan con las decisiones éticas, podemos considerar las propuestas recientes de reiniciar los ensayos clínicos con tejido fetal para el tratamiento del Parkinson [31]. Los ensayos clínicos previos involucraron el tratamiento de pacientes refractarios, pero los investigadores proponen ensayos clínicos con pacientes en los que se acaba de declarar la enfermedad. Su propuesta se basa en que los tejidos fetales solo pueden proteger a las neuronas dopaminérgicas en la medida en que estas están intactas. Sin embargo, el balance riesgo-beneficio es controversial, porque el ensayo expondrá a los pacientes que pueden manejar sus síntomas con los tratamientos estándar a los riesgos de la neurocirugía, la inmunosupresión y el trasplante de células.

Según el conservadurismo en la evidencia, los investigadores y los eticistas deberían evaluar el riesgo beneficio teniendo en cuenta los estudios preclínicos y el razonamiento biológico para la selección paciente-sujeto. Uno de los comentaristas dice que, en base a los estudios preclínicos que muestran que la intervención está diseñada para resolver los procesos en la fase temprana de la enfermedad, realizar la intervención en pacientes en estado avanzado no sería ético [27].  Pensamos que esta forma de utilizar la evidencia en la evaluación ética no es adecuada.

Nuestra propuesta es que los decisores tomen las decisiones sobre el riesgo-beneficio teniendo en cuenta otros dos factores. Primero, ¿hasta qué punto los estudios preclínicos incorporan elementos de diseño sobre los que se puedan sustentar inferencias confiables a cerca de la actividad clínica? Esto obliga a que los interesados presten atención a los aspectos metodológicos de los estudios preclínicos en los que se apoyan creíbles afirmaciones sobre la validez interna, teórica y externa en los estudios preclínicos. Como estos estudios preclínicos están en proceso, los investigadores tienen la oportunidad de superar las limitaciones de estudios anteriores y resolver las amenazas a la validez de los modelos de la enfermedad de Parkinson [32].

En segundo lugar, nuestra propuesta es que los interesados consideren la evidencia que puede proporcionar información sobre la madurez de lo que se conoce en torno a las afirmaciones causales que se presuponen en las predicciones terapéuticas. Como los investigadores proponen intervenir en procesos degenerativos, la afirmación sobre la eficacia terapéutica tendrá que evaluarse según el impacto en ensayos clínicos de Parkinson previos de dispensar a través de un proceso quirúrgico un producto neuroprotector y/o de hacer un trasplante de tejidos.  Ninguna de estas estrategias ha dado resultados positivos en ensayos clínicos aleatorizados (Ver Cuadro 2). Por lo tanto, incluso cuando se recaba información preclínica en forma cuidadosa, los decisores deben acercarse a los nuevos ensayos con expectativas terapéuticas modestas.

Cuadro 2. Impacto en ensayos clínicos aleatorizados de los neuroregeneradores o las estrategias de trasplante celular en pacientes con Parkinson

Comentaristas pensantes han argumentado que antes de iniciar el reemplazo de la dopamina utilizando células, las estrategias deberían ser “compatibles clínicamente” con los estándares de tratamiento [33]. Sin embargo, esto puede ser un estándar inalcanzable [34]. Los fracasos previos en los ensayos de translación traicionan la profunda incertidumbre sobre los riesgos y beneficios para los voluntarios.  Dada la naturaleza preliminar de estas intervenciones, la justificación ética de administrarlos en las fases tempranas de los ensayos clínicos no debe apoyarse en la perspectiva de beneficio para los voluntarios. Debería apoyarse en la sustentación convincente del valor del conocimiento y en la reducción de los riesgos evitables.  Para evitar riesgos es mejor hacer ensayos en pacientes con menor probabilidad de sacrificar oportunidades por participar en el ensayo, y el manejo clínico no debe ser inferior al tratamiento estándar. El proceso de consentimiento, en lugar de decir que el acercamiento es comparable al estándar de tratamiento debe enfatizar que es improbable que el paciente se beneficie clínicamente.

Conclusión
El estudio sistemático de la investigación preclínica se ha centrado en el accidente cerebrovascular y las prácticas centradas en la validez interna. Nuestra propuesta destaca la necesidad de ampliar el espectro de la agenda de investigación para cubrir un rango más amplio de investigación preclínica, y expandir sus objetivos para incluir temas de validez teórica y externa. Un componente importante en este proceso incluirá la creación de bases de datos para que se puedan agregar los impactos de los ensayos de translación según las clases de referencia.

A algunos les preocupa que este tipo de análisis resulte en predicciones menos optimistas, y por lo tanto obstaculice el desarrollo de productos. Sin embargo, no vemos como la medicina puede avanzar en base a predicciones de dudosa confiabilidad. Es más, los grupos interesados pueden responder de forma muy  productiva a estimaciones menos optimistas. Por ejemplo, la revisión de la información relevante puede hacer que los investigadores prueben ciertas hipótesis antes de empezar los ensayos clínicos en humanos. Los investigadores pueden ajustar el diseño de los ensayos de translación para alinearse el perfil de riesgo con los juicios éticos. Y los investigadores también pueden decidir que proceder con el protocolo es la mejor forma de avanzar una iniciativa científica, pero que los riesgos solo pueden justificarse en base al valor del conocimiento que se persigue, más que en base a la actividad terapéutica.

Los interesados pueden ajustar sus predicciones en base a la intuición sobre la validez o las experiencias con el éxito o fracaso de agentes semejantes. En ese caso, lo harán en base a sus creencias privadas, y frecuentemente sin la información necesaria para hacer estos ajustes de forma sistemática. Nuestro acercamiento provee una base más accesible y publica para la elaboración y adjudicación de las predicciones de riesgo-beneficio. Sugerimos que esto sería más coherente con la sabia solución de la Comisión Nacional “primero hay que determinar la validez de las presuposiciones de la investigación…. El método para evaluar riesgos debe ser explícito… También debe determinarse si los estimados del investigador sobre la probabilidad de hacer daño o aportar beneficios es razonable, a partir de los hechos conocidos y de otros estudios disponibles” [3].

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