ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

Ensayos clínicos financiados por la industria en países emergentes. Es hora de revisar las condiciones de los contratos (Industry-sponsored clinical trials in emerging markets time to review the terms of engagement)
Stephen MacMahon, Vlado Perkovic, Anushka Patel
JAMA 2013; 310 ( 9):907-908
Traducido por Salud y Fármacos

Hace una década, los financiadores de los ensayos clínicos excluían rutinariamente a países de bajos y medianos ingresos, tales como India y China. Estas regiones hoy contribuyen con muchos pacientes, que son esenciales, para una variedad de ensayos clínicos.  Por ejemplo, en China el número de ensayos clínicos que realizan las industrias farmacéuticas se ha doblado desde 2005 al 2010. Hoy hay más de 3.000 ensayos, la mayoría patrocinados por la industria farmacéutica [1].  Los factores más importantes para explicar el cambio incluyen la reducción del costo, debido al bajo pago que reciben los investigadores y el personal asalariado, y el gran número de pacientes elegibles dado el tamaño de la población de estos países y sus patrones de morbilidad.  Además, en algunos casos se considera ventajoso tener acceso a pacientes que no han estado expuestos a tratamientos.  También  hay que tener en cuenta que los países emergentes van a ser pronto los mayores mercados de medicamentos, un factor que igualmente reorienta el cambio. Sin embargo, la rápida expansión de los ensayos en los países emergentes ha causado preocupación, entre otras cosas se cuestiona la calidad de los datos generados y la relevancia de los productos que se testan para las prioridades de salud locales.

Aunque no existe evidencia de que la calidad de los datos que provienen de los países emergentes sea diferente de la que se obtiene en países de altos ingresos, varios casos de mala praxis en Asia, África y América Latina que han sido ampliamente documentados y han generado serias preocupaciones [2]. Además, recientes denuncias de corrupción generalizada [3] y de conducta cuestionable [4] de las compañías farmacéuticas relacionada con la investigación en estos países ha cuestionado la capacidad de la industria de auto-regularse. En los países de altos ingresos, las agencias reguladoras nacionales supervisan si los ensayos clínicos se implementan de acuerdo con los estándares establecidos; sin embargo, esto solo lo hacen con los ensayos que la industria presenta en las solicitudes de registro del medicamento o de aprobación de su etiquetado. En los países emergentes, las agencias reguladoras son frecuentemente débiles y hasta cierto punto dependen de los reguladores de los países de altos ingresos para detectar fraude o conductas dudosas. Dado el rápido y continuo crecimiento de la industria de investigación clínica en estas regiones, es difícil pensar que esta situación se pueda mantener así durante mucho tiempo. 

Todos los países necesitan supervisar los ensayos clínicos, en gran parte porque hay incentivos financieros y profesionales, tanto para los investigadores como para el personal de la empresa responsable de los ensayos, que podrían contribuir a promover la investigación fraudulenta y/o conductas perversas deliberadas. La vigilancia para detectar y prevenir tales conductas es mucho más importante que la vigilancia para detectar errores accidentales, que en general no comprometen los resultados de los ensayos. Por lo tanto, la prioridad es identificar estrategias efectivas, económicamente razonables y prácticas, para detectar las conductas fraudulentas graves. Sin embargo, muchas de las recomendaciones de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano y Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) no sirven para conseguir es fin. La obligación de un monitoreo detallado y costoso in situ de los records de todos los pacientes por parte de los representantes de la empresa que produce el medicamento (es decir una auditoria interna) es un ejemplo. Adicionalmente, la ICH-GCP responsabiliza en gran medida a los comités de ética de investigación del cumplimiento correcto del protocolo, pero en los países emergentes estos comités están frecuentemente desfinanciados y tienen poca experiencia.

Por lo tanto, hacen falta otras estrategias que sean económicamente aceptables y prácticas para asegurar la fidelidad de los resultados de los ensayos clínicos que se usan para decidir globalmente si los medicamentos se registran y pueden comercializarse. Un monitoreo estadístico centralizado y exhaustivo, tanto en los países emergentes como en los de altos ingresos, idealmente ejecutado  por una institución independiente, sería una posibilidad para hacer en tiempo real evaluaciones de la calidad de los datos. Se han desarrollado métodos para detectar los centros que proveen datos fraudulentos y hay otras maneras de identificar posibles supresiones de resultados no favorables de ensayos clínicos. Entre estos se incluyen algoritmos para detectar datos fabricados o falta de datos, modelos para estimar el riesgo de fraude,  y en un futuro próximo técnicas de aprendizaje por medio de sofisticadas máquinas para identificar patrones inusuales de datos.  Mientras todo esto es en este momento el objetivo de mucha investigación metodológica,  el establecimiento rutinario de evaluación estadística centralizada  para identificar  fraude en los centros de investigación es una estrategia práctica que podría tener un efecto inmediato para ver cómo se hacen hoy día los ensayos. Por ejemplo, parecería razonable esperar que si se hiciera un seguimiento continuo de evaluación estadística en tiempo real, la necesidad de un monitoreo rutinario y la verificación de la fuente documental se podría reducir a un monitoreo aleatorio de una muestra de participantes o de centros. Potencialmente, con esto se podría abaratar el costo de los ensayos y estos podrían ser más económicos, más prácticos y más fiables, beneficios que se podrían obtenerse tanto en los países emergentes como en los de altos ingresos.

Otro tema que la rápida expansión de ensayos clínicos en países emergentes ha suscitado es la relevancia que tienen los productos que se investigan en las regiones en donde se hacen. Hay preocupación sobre la ética de utilizar sujetos para la investigación de medicamentos que después solamente las personas más ricas de esos países podrán adquirir [5].  La Declaración de Helsinki sugiere que los participantes en ensayos clínicos deberían seguir usando el medicamento que se ha investigado cuando termina el l ensayo, lo cual puede ser un problema si los efectos adversos del medicamento no están completamente identificados y el producto todavía no está registrado. Y esto tampoco permite el acceso a otras personas de la comunidad en donde se ha llevado a cabo el experimento.  Brasil ha tomado una decisión diferente, y ha establecido que “los proyectos de la investigación en humanos deben asegurar beneficios, incluyendo los sociales, que permitan el acceso a los métodos y a los productos investigados” [6]. Naturalmente, el reto está en la implementación de esa política. Por ejemplo, una encuesta encontró que una tercera parte de los investigadores en EE UU y en la mitad de los investigadores en otros países no pensaban que las investigaciones que se hacían en los países emergentes serían accesibles a la mayoría de los ciudadanos que en esos países los necesitaran [7].

Una estrategia alternativa promisoria que se ha probado en la investigación de VIH/sida incluye acuerdos entre los reguladores de los países emergentes y las empresas farmacéuticas antes de que se lleven a cabo los ensayos. Específicamente, los acuerdos definen una estrategia por la cual las intervenciones que resulten eficaces se deberán hacer accesibles económicamente a las comunidades en las cuales se hacen los ensayos [8]. Esto se puede conseguir de varias formas: dando acceso, después de que el medicamento quede registrado, a los que han participado en el ensayo y a los miembros de la comunidad durante un periodo determinado a precios que sean accesibles; o hacer compras al por mayor, subsidiadas por el gobierno u organizaciones de atención médica. Hasta el momento, el uso de acuerdos anteriores a la implementación de los ensayos han sido en su mayoría basados en la “buena fe”, pero este tipo de acuerdos podrían jugar un papel cada vez mayor, incrementando en el futuro el acceso y la equidad.

También hay preocupación sobre la relación entre los productos que se testan y la importancia de las enfermedades que afectan a los países [9]. Sin embargo, dado el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas tales como las cardiovasculares, respiratorias y oncológicas en los países emergentes, este es un problema que probablemente disminuirá. Las enfermedades infecciosas todavía tienen un peso importante en los países emergentes incluyendo la tuberculosis, las vías respiratorias bajas, malaria, y diarreas; y estas condiciones no son las que interesan a las empresas farmacéuticas.  Podría haber un acuerdo entre las reguladoras de los países emergentes y las farmacéuticas, posiblemente un desarrollo conjunto, de estos medicamentos como una condición para aprobar ensayos que son de interés para las empresas.  El tamaño de los mercados de India y China podría conseguir este tipo de entendimiento que resultaría beneficioso para todos.

En las últimas décadas, los resultados de ensayos clínicos han producido enormes beneficios de salud y ganancias para las empresas. Sin embargo, el modelo que se sigue en la implementación de estos ensayos clínicos debe evolucionar si se quiere que estos beneficios persistan. Hay un riesgo verdadero de que las próximas décadas no generen los mismos beneficios, a no ser que haya una adaptación a las nuevas realidades en las que se llevan a cabo los ensayos clínicos y se reconozcan los derechos y expectativas de las comunidades en las cuales viven los que participan en los ensayos. El rápido aumento del valor de los países emergentes para las empresas farmacéuticas servirá, esperamos, como incentivos para el cambio. Si no, dependerá de que los países emergentes insistan en ello.

Conflictos de interés. Dr. MacMahon informa que ha recibido becas de Servier y del National Health and Medical Research Council de Australia para ensayos clínicos en China, India y otros países emergentes. Dr. Perkovic informa que ha recibido becas de Baxter, Janssen, Roche, la National Heart Foundation de Australia para ensayos clínicos globalmente; dinero por consultorías de Baxter, Boehringer Ingelheim, Vitae, Abbvie, Novartis, Servier y AstraZeneca; honorarios por impartir conferencias de Roche. Dr. Patel informa que ha recibido becas del National Health and Medical Research Council de Australia para ensayos clínicos en China, India, y otros países emergentes.

References
1. Chinese Clinical Trial Registry. http://www.chictr.org/en/. Accessed August 1, 2013.
2. Ana J, Koehlmoos T, Smith R, Yan LL. Research misconduct in low- and middle-income countries. PLoS Med. 2013;10(3):e1001315.
3. Barboza D. China details allegations against Glaxo. New York Times. July 26, 2013. http://www.nytimes.com/2013/07/27/business/global/china-details-allegations-against-glaxo.html?ref=china&_r=0.  Accessed August 8, 2013.
4. Thomas K. Drug research in China falls under a cloud. New York Times. July 22, 2013. http://www.nytimes.com/2013/07/23/business/global/drug-research-in-china-falls-under-a-cloud.html?pagewanted=all.  Accessed August 8, 2013.
5. Shah S. The Body Hunters: Testing New Drugs on theWorld’s Poorest Patients. New York, NY: New Press; 2006.
6. National Health Council. Resolution No. 196/96 on Research Involving Human Subjects. Brasilia, Brazil: National Health Council; 1996. Additions: Resolution No. 251 (1997); Resolution No. 292 (1999).
7. Attitudes and experiences of US and developing country investigators regarding US human subjects regulations. In: Kass N, Hyder A. Ethical and Policy Issues in International Research, Clinical Trials in Developing Countries. Vol 2. Bethesda, MD: National Bioethics Advisory Commission; 2001.
8. Page AK. Prior agreements in international clinical trials: ensuring the benefits of research to developing countries. Yale J Health Policy Law Ethics. 2002;3(1):35-66.
9. Perel P, Miranda JJ, Ortiz Z, Casas JP. Relation between the global burden of disease and randomized clinical trials conducted in Latin America published in the 5 leading medical journals. PLoS One. 2008;3(2):e1696.