Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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ADVIERTEN
Investigaciones
Las limitaciones y riesgos potenciales de usar variables subrogadas
(The limitations and potential hazards of using surrogate markers)
Therapeutics Letter 2014 (92)
http://www.ti.ubc.ca/letter92
Traducido por Juan Erviti
A menudo se aconseja a los médicos que fundamenten su prescripción en datos de variables subrogadas. Esto es muy habitual en la terapéutica basada en Guías para enfermedades crónicas como la diabetes mellitas tipo 2 [1] y la enfermedad cardiovascular [2].
La FDA define una variable subrogada como “una medida de laboratorio o signo físico que se usa en ensayos terapéuticos como sustituto de una variable clínicamente significativa, que es una medida directa sobre lo que siente un paciente, sus funciones o su supervivencia y que se espera que prediga el efecto de la terapia [3]. Algunas variables subrogadas comunes incluyen la glucohemoglobina (HbA1c) para la diabetes mellitus, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y la presión arterial para la enfermedad cardiovascular, y la densidad mineral ósea (DMO) para la osteoporosis.
Los objetivos subrogados pueden llevar a que se haga un mal uso de los escasos recursos sanitarios, si la decisión de iniciar un tratamiento se fundamenta en un valor “umbral” sin evidencia clínica. Una vez instaurado el fármaco, normalmente se utilizan las variables subrogadas para monitorear la eficacia de la terapia y modificar el tratamiento. Se asume que la variable subrogada nos informa sobre si el tratamiento está reduciendo el riesgo de morbilidad y mortalidad. Este enfoque puede ser arriesgado según veremos en los ejemplos que adelante se exponen.
En este número se sugiere una perspectiva para el uso de variables subrogadas. También se aborda la utilidad de tratar “objetivos” compuestos por variables subrogadas y el uso de variables subrogadas en las escalas de predicción de riesgo. Cuando se usan los datos en variables subrogadas para hacer recomendaciones a un paciente concreto, los facultativos deberían preguntarse cuatro cuestiones importantes:
1. ¿El “empeoramiento” de una variable subrogada indica con fiabilidad un incremento de riesgo de morbilidad y mortalidad?
Si tomamos el colesterol total (CT) como ejemplo, a pesar de la creencia generalizada de que el CT elevado es un factor de riesgo de muerte, una serie de estudios muestran que el CT elevado se asocia con un descenso de mortalidad o no presencia una asociación con la mortalidad [4-7]. Por tanto, el CT no es un marcador de incremento de riesgo.
Lección: el empeoramiento de una variable subrogada no siempre indica un aumento de riesgo de morbilidad y mortalidad.
2. ¿La “mejora” de una variable subrogada específica conlleva una menor morbilidad y mortalidad?
Hay muchos ejemplos en los que la mejora de una variable subrogada se asocia con un daño más que con un beneficio. A continuación se citan algunos ejemplos. El torcetrapib reduce el c-LDL y aumenta el c-HDL pero, sin embargo, aumenta la mortalidad y la morbilidad cardiovascular [8].
La rosiglitazona disminuye la HbA1c en diabéticos tipo 2 pero incrementa la incidencia de infarto de miocardio [9, 10]. El flúor incrementa la DMO pero aumenta la incidencia de fracturas [11]. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ej, darbepoetina) aumentan la hemoglobinemia en pacientes con enfermedad renal crónica pero incrementan el riesgo de ictus y trombosis [12].
Más aún, la magnitud del cambio observado en una variable subrogada no predice necesariamente la magnitud del beneficio clínico. En el ensayo clínico más grande sobre estatinas, los pacientes que alcanzaron mayores niveles de reducción de c-LDL tuvieron el mismo beneficio relativo (RR 0,79) que el grupo que experimentó la menor reducción (RR 0,78) [13].
Lección: La “mejora” de variables subrogadas habituales a través de los medicamentos no predijo una mejora en resultados de salud en estos ejemplos. El uso de fármacos para “mejorar” los resultados de las variables subrogadas puede ser dañino más que útil. Una vez que esta evidencia “contraria” se demuestra para una determinada variable subrogada, los facultativos deberían cuestionar su utilización en otras situaciones. El hecho de entender esto puede liberar tanto al médico como al paciente de la búsqueda de cifras objetivo a expensas de la salud del paciente.
3. ¿Los beneficios de usar variables subrogadas como objetivos terapéuticos superan a los daños?
Habitualmente las guías recomiendan que los facultativos ajusten los tratamientos para alcanzar unos resultados en variables subrogadas (ej: presión arterial, c-LDL o HbA1c). La forma científica de comprobar si los “mejores” resultados en una variable intermedia es algo realmente bueno para los pacientes es aleatorizar a los pacientes a distintos objetivos subrogados y evaluar los resultados clínicos. Para los objetivos de c-LDL, esto no ha sido nunca comprobado en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) [14].
Los ECA que comparan los beneficios los objetivos más bajos de tensión arterial (<135/85 frente al estándar <140-160/90) no han mostrado que los beneficios de alcanzar unos objetivos más bajos compensen los daños ocasionados [15, 16]. Una nueva guía de EEUU sobre presión arterial desarrollada de acuerdo con las recomendaciones del Institute of Medicine de evitar los conflictos de interés, reconoce esta evidencia al revisar los objetivos de tensión en 2014, aceptando valores más altos [17].
En la diabetes tipo 2, el ensayo ACCORD demostró que el intento de alcanzar un objetivo de HbA1c más bajo (<6,0 %) en comparación con el objetivo estándar (7,0-7,9%) aumentaba la mortalidad y no hacía disminuir los episodios cardiovasculares de forma significativa [18]. Los ensayos ADVANCE [19] y VADT [20] también demostraron las desventajas de los objetivos subrogados más bajos, que dieron pie a cambios en las guías más relevantes.
Lección: el buscar objetivos subrogados de eficacia no probada o que se han mostrado dañinos no es coherente con los principios de la medicina basada en la evidencia.
4. ¿Es útil emplear valores de variables subrogadas en las herramientas de predicción de riesgo?
Algunos facultativos suelen utilizar regularmente herramientas de predicción de riesgo (ej: Reynolds Risk Score [21]) para estimar o predecir el riesgo de morbilidad o mortalidad en un paciente concreto. Las herramientas de predicción del riesgo incluyen variables subrogadas para calcular el riesgo de los individuos. Hay una preocupación creciente por el hecho de que estas herramientas no predicen de forma precisa el riesgo para una población y, mucho menos, para un individuo concreto [22, 23].
Cuando una variable subrogada no es un factor predictor del riesgo fiable, este problema no debería causar sorpresa.
Lección: cuando hay evidencia de que el “empeoramiento” de los datos de una variable subrogada no predice el riesgo de forma fiable, la utilización de herramientas que incorporan la variable subrogada es potencialmente engañosa.
Conclusión
Referencias
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.