Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Agencias Reguladoras y Políticas
Investigaciones
El avance terapéutico en pocos conceptos: Definir y evaluar el progreso terapéutico
(Le progrès thérapeutique en quelque concepts: Définir el évaluer le progrès thérapeutique)
Revue Prescrire, 2015; 35 (382):565-569
Traducido y editado por Salud y Fármacos
Evaluar el avance terapéutico que aporta un nuevo medicamento consiste en valorar sus beneficios, en términos de eficacia, seguridad (efectos indeseables) o comodidad posológica en relación con otras opciones disponibles: tratamiento, tanto si es medicamentoso como si no, o ausencia de tratamiento.
El avance en términos de eficacia se establece a partir de los resultados de los ensayos clínicos comparando, el producto experimental versus la opción de referencia, y teniendo en cuenta los criterios clínicos relevantes para los pacientes.
El avance en términos del perfil de seguridad (presencia de efectos indeseables) es más difícil de establecer, ya que la información sobre efectos indeseables que está disponible en el momento de evaluar el permiso de comercialización de un nuevo medicamento es menos sólida. Hay que tener cierto conocimiento y perspectiva para evaluarlo mejor.
La comodidad de administración es un componente del progreso terapéutico. Puede ser determinante cuando se trata de reducir los riesgos asociados a un tratamiento nuevo, cuyo balance riesgo/beneficio es similar al del tratamiento de referencia.
Las agencias que regulan la comercialización de los medicamentos otorgan los permisos de comercialización (PC) a las empresas sin exigir pruebas de que los medicamentos nuevos representen un avance terapéutico real, pues no les obligan a compararlos directamente con los tratamientos de referencia. Los PC que se conceden a través de procedimientos acelerados, que se conceden con datos muy parciales, generan incertidumbre y exponen a los pacientes a más efectos imprevistos.
En la práctica, la concesión de un PC no basta para considerar a un medicamento nuevo como avance terapéutico. Para saber en qué medida el nuevo tratamiento representa un avance, o no, es mejor estudiar de cerca lo que aporta a los pacientes en términos de eficacia y de comodidad posológica, teniendo en cuenta las dudas, especialmente en relación a sus efectos indeseables.
Introducción
La esperanza en descubrir un avance terapéutico para las situaciones clínicas que cuentan con pocos o ningún tratamiento disponible, es a menudo fuerte, y es fácil que la llegada de una novedad terapéutica se considere de entrada como un avance. En otros casos, el arsenal terapéutico es amplio, aunque con limitaciones de varios tipos, y los promotores del nuevo producto lo presentan como un avance.
¿Cómo definir el avance terapéutico? ¿Qué criterios hay que tener en cuenta? ¿Cuáles son las exigencias de las autoridades de salud europeas, especialmente las agencias del medicamento, cuando evalúan medicamentos nuevos o nuevas indicaciones?
A continuación presentamos algunos elementos de reflexión y algunos asuntos metodológicos para responder estas cuestiones, todas ellas relacionadas con determinar el avance terapéutico que aportan los medicamentos nuevos.
strong>Criterios clave para evaluar el avance terapéutico
La evaluación del balance riesgo/beneficio de un medicamento se basa en la estimación de su eficacia, seguridad (efectos indeseables) y comodidad posológica [1]. El avance se evalúa comparando el desempeño, según estos tres criterios, del medicamento nuevo con la opción terapéutica de referencia ya disponible, es decir, con aquella que ofrece un mejor balance riesgo/beneficio, incluyendo la abstención terapéutica. La “novedad” no es en sí misma un criterio pertinente para evaluar el avance/progreso terapéutico, este debe evaluarse según el mecanismo de la acción de una substancia, el funcionamiento de un dispositivo, o las propiedades farmacocinéticas, etc.
La evaluación metódica del avance/progreso se basa en el análisis de los datos clínicos disponibles. Efectivamente, las respuestas a ciertas preguntas pueden ayudar a establecer si el nuevo medicamento representa un avance terapéutico para los pacientes: ¿Con qué opción u opciones terapéuticas disponibles se ha comparado la nueva terapia? ¿Cuáles son las limitaciones principales del tratamiento de referencia, y por tanto lo que se esperaría que un nuevo tratamiento pudiera aportar? ¿Qué tipos de ensayos y de estudios se han realizado, y han sido diseñados para demostrar que representan un avance? ¿Cuáles han sido los criterios de evaluación? ¿Qué diferencias se han detectado entre la nueva opción y los tratamientos de referencia?
Ensayos comparativos aleatorizados de doble ciego: la referencia. El método de referencia para evaluar la eficacia de los medicamentos y demostrar si aportan un avance terapéutico es el ensayo comparativo aleatorizado en pacientes que presentan la afección a tratar [2]. Cada tratamiento nuevo se compara con la opción de referencia (medicamentosa o de otro tipo), a fin de determinar si es más o menos eficaz.
La Declaración de Helsinki, el texto marco donde se especifican las disposiciones destinadas a proteger a las personas que se prestan a participar estudios biomédicos, estipula que “los beneficios, riesgos, restricciones y la eficacia de un nuevo método deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos diagnósticos, terapéuticos o de prevención en uso (…)” [3]. La Declaración precisa que los ensayos comparativos versus placebo no se deben utilizar más que tomando muchas precauciones, y en general sólo cuando no hay un tratamiento aprobado [3]. De la misma manera, la comparación con la no intervención solo es aceptable en situaciones excepcionales.
En la práctica, la Declaración de Helsinki es simplemente una guía, y muchos medicamentos nuevos se comparan sobre todo con placebo, o con medicamentos que no constituyen la mejor opción terapéutica existente.
Los ensayos clínicos comparados y aleatorizados a doble ciego son los que ofrecen los datos más confiables para evaluar el avance que aporta un tratamiento nuevo. Enmascarar el tratamiento utilizado y tomar medidas para preservar el secreto de asignación a los grupos de comparación, es el mejor método para evitar que el conocimiento del tratamiento influya de manera consciente o inconsciente en la forma en que los investigadores y/o pacientes evalúan e informan sobre lo que sucede durante el ensayo clínico. A veces, las compañías reconocen que las diferencias entre las formas farmacéuticas o del perfil de los efectos indeseables no permite asegurar el mantenimiento del doble ciego durante el transcurso de un ensayo clínico con medicamentos. Pero la mayor parte de las veces, estas dificultades pueden solucionarse (por ejemplo, utilizando una técnica de doble placebo) [4].
Solo en casos excepcionales, en los que se ha demostrado una eficacia considerablemente mayor de la nueva terapia, no sería ético hacer un estudio comparativo.
Progreso en términos de eficacia: utilizando criterios clínicos útiles ante todo para los pacientes. Para determinar si un nuevo medicamento representa un avance en términos de eficacia se tienen que utilizar criterios útiles para curar mejor, es decir, criterios clínicos, tangibles, concretos para los pacientes, adaptados a la situación clínica en cuestión, y especialmente a su evolución natural: periodo de supervivencia, duración de los síntomas, etc. [5].
A menudo, las empresas utilizan criterios intermedios (por ejemplo el contenido de colesterol en sangre o el valor de la presión arterial) para demostrar la eficacia de un medicamento, porque así pueden obtener resultados más rápidamente. Estos criterios son útiles y aceptables en las primeras etapas de la investigación, pero no son adecuados para evaluar si el medicamento representa un avance terapéutico. A veces hay discordancia, incluso divergencia, entre el efecto de un producto sobre un criterio o variable intermedia y sobre un indicador clínico (por ej. descenso del peso corporal con aumento de los accidentes cardiovasculares asociados al nuevo tratamiento) [5]. Que el nuevo medicamento tenga un efecto superior al tratamiento de referencia sobre un criterio intermedio, no significa que sea un avance para el paciente, pues no se sabe si le evitará algún evento clínico.
Cuando se utilizan criterios combinados se corre el riesgo de sobreestimar el efecto clínico. En general, los criterios combinados asocian varios acontecimientos que comparten una cierta coherencia psicopatológica; pero cuando tienen consecuencias prácticas muy diferentes (por ej. “la muerte o un infarto de miocardio no mortal o un episodio de angina de pecho”), la interpretación de lo que la diferencia en el criterio global combinado significa es difícil de expresar en términos concretos para el paciente [6]. Los criterios combinados que relacionan eventos de gravedad muy diferentes (por ej. la muerte, una afección raramente mortal y un síntoma pasajero sin secuelas) no aportan información global pertinente. En ese caso, la eficacia tiene que analizarse descomponiendo el criterio combinado.
No-inferioridad = no-demostración de avance. Muchos de los ensayos clínicos que se incluyen en las solicitudes de permisos de comercialización (PC) son ensayos conocidos como de no-inferioridad. Estos ensayos están diseñados para mostrar que el nuevo medicamento no es menos efectivo que aquel con el que se compara, pero no para determinar si tiene un efecto superior. El protocolo de estos ensayos acepta de antemano que el tratamiento nuevo tenga menor eficacia en el criterio principal de evaluación que aquel con el que se compara, pero solo hasta cierto punto. El efecto del nuevo medicamento puede encontrarse dentro de este margen [de interioridad] al tiempo que se considera “no inferior” al de referencia. Dicho de otro modo, el nuevo medicamento considerado como “no inferior” según el protocolo de un ensayo es a veces menos eficaz que la opción de referencia.
Los márgenes de aceptabilidad clínica que establecen los patrocinadores de los ensayos clínicos tienen que estudiarse de cerca para poder sopesar el posible avance terapéutico del nuevo tratamiento en otras variables, o medidas de impacto. Por ej., un margen amplio en un criterio clínico importante solo es aceptable si conlleva un avance importante en el perfil de seguridad (efectos adversos) [7].
Confirmar el avance en múltiples ensayos. Pronunciarse sobre si un tratamiento nuevo representa un avance terapéutico o no en base a los resultados de un solo ensayo comparativo equivale a arriesgarse a cometer un error importante en la evaluación: los resultados del ensayo pueden corresponder a un efecto del azar, a un sesgo insospechado en el reclutamiento, a un error en la recopilación de ciertos datos, o a una manipulación de los datos, etc. [8]. Como los resultados de cualquier experimento científico, los resultados de un ensayo clínico comparado no pueden considerarse suficientemente fiables hasta que se confirmen en otro ensayo independiente, dirigido por otro equipo y en el que se obtengan resultados similares. Basarse en resultados muy inciertos, porque no han sido confirmados, expone a los pacientes a estos tratamientos y se considera un retroceso terapéutico.
En situaciones clínicas graves, cuando no hay otra opción terapéutica disponible o en situaciones poco comunes, basarse en los resultados de un solo ensayo puede ser aceptable, con la condición de que se garantice un seguimiento constante de los pacientes expuestos.
Efectos indeseables: a menudo es difícil demostrar un posible avance. Si el medicamento tiene una eficacia clínicamente apropiada, similar a la del tratamiento de referencia, el que tenga un mejor perfil de seguridad constituye un avance.
La evaluación clínica de un medicamento que se hace antes de solicitar el permiso de comercialización (PC) se diseña primordialmente para estimar su eficacia. Y esta evaluación se realiza en condiciones experimentales, que no son exactamente iguales a lo que sucede en la atención médica rutinaria. La información que se recopila surge de lo observado en unos centenares de pacientes, muy bien seleccionados (especialmente desde el punto de vista de las afecciones/morbilidad asociada), expuestos durante un corto periodo de tiempo y en un contexto diferente a las condiciones de la vida cotidiana, especialmente en lo que respecta a su monitoreo y en el acceso a la atención médica. Así pues, la estimación de los efectos adversos de un medicamento a partir de la información disponible cuando se presenta la solicitud del PC es mucho más incierta que la de su eficacia. Las restricciones al número y tipo de pacientes tratados con el nuevo medicamento y la corta duración de los ensayos contribuyen a que no se puedan detectar: los efectos indeseables raros; los efectos en pacientes vulnerables, como los pacientes de edad o ancianos, con insuficiencia renal o hepática, con afecciones que interfieren con el medicamento evaluado, etc.; los efectos a largo plazo; y los efectos sobre los no nacidos, ya que las embarazadas suelen excluirse de los ensayos [1]. Además, los eventos indeseables que se mencionan en los informes de los ensayos clínicos suelen estar descritos de manera poco precisa, y sin haber hecho una investigación rigurosa sobre la posibilidad de que haya una relación causal entre el evento y el medicamento.
En esta realidad, la estimación del avance en base a los efectos indeseables es delicada. A veces, un medicamento con un perfil de seguridad distinto al de referencia puede representar un avance, por ejemplo para los pacientes que se ven gravemente afectados por los efectos indeseables del tratamiento de referencia, o cuando éstos no son aceptables.
De cualquier forma, solo la farmacovigilancia permite que, con el trascurso de los años, cuando un número considerable de pacientes hayan consumido el medicamento en condiciones clínicas reales, se vaya perfilando de forma precisa el patrón de seguridad del nuevo tratamiento, incluso cuando parece que es mejor que el tratamiento de referencia [9].
Comodidad posológica: un criterio de avance a tener en cuenta. La comodidad en la dispensación de un medicamento depende de diversos aspectos: la vía de administración, la forma farmacéutica, las modalidades de administración, y todos los elementos de su envasado. Evaluar la comodidad posológica consiste en evaluar las distintas maneras en que el medicamento es susceptible de ser utilizado y manipulado por los pacientes y su entorno (niños, ciertos pacientes de edad, etc.), así como los posibles riesgos asociados a diversos aspectos del medicamento, como el envasado y la forma terapéutica.
Evaluación del avance terapéutico por las agencias reguladoras de medicamentos: numerosas deficiencias
La comercialización de medicamentos fabricados por la industria (alias especialidades farmacéuticas) depende de que la empresa obtenga el permiso de comercialización (PC), una vez la agencia reguladora ha concluido la evaluación del producto. Los datos de las evaluaciones de medicamentos que se presentan a las autoridades sanitarias deben cumplir con ciertos criterios, que se describen en la reglamentación del proceso para solicitar la PC.
¿Qué exigen las autoridades sanitarias para determinar si un medicamento nuevo representa un avance en comparación con las opciones terapéuticas ya disponibles?
Autorizaciones europeas: no hay obligación de comparar con el tratamiento de referencia. En la Unión Europea y en otros países, los criterios para conceder el PC de un nuevo medicamento son únicamente su calidad farmacéutica, su eficacia y su “seguridad de empleo”, es decir, en realidad los efectos adversos se consideran aceptables [10, 11].
Una directiva europea del medicamento aprobada el 2004 introdujo la noción de “valor terapéutico añadido”. La movilización de los pacientes, profesionales de la salud y organismos de protección de los consumidores ha permitido que se avance en términos de transparencia de las agencias. Pero el lobby de empresas no ha permitido que se establezca la obligatoriedad de comparar los nuevos medicamentos con un tratamiento de referencia, a pesar de la fuerte demanda ciudadana [11].
En 2006, para animar a la industria a desarrollar medicamentos para niños, se adoptó un reglamento pediátrico europeo. Pero este reglamento no ha permitido que haya avances claros en la disponibilidad de terapias pediátricas y tampoco se han tomado medidas para exigir que se progrese en esta línea [12].
Al nivel de la Unión Europea, los procesos para solicitar el PC siguen las recomendaciones establecidas por la ICH (International Conference on Harmonisation), un organismo que agrupa a tres agencias del medicamento (Europa, Estados Unidos de América y Japón) y a tres asociaciones de empresas farmacéuticas. La ICH ha elaborado, entre otros documentos, una serie de guías prácticas que armonizan las normas que deben seguir las empresas al realizar los ensayos clínicos que se incluirán en las solicitudes de PC de sus medicamentos [13]. Estas guías enumeran los diseños de ensayos clínicos que se deben utilizar, en función de la enfermedad a tratar, pero sin exigir que demuestren ser más efectivos que el tratamiento identificado como de referencia [14,15].
Autorizaciones estadounidenses: dos ensayos… salvo numerosas “excepciones”. En los Estados Unidos la situación no es muy diferente. Una guía editada por la FDA prevé que los dosieres que presenta la industria incluyan al menos dos ensayos comparados que demuestren la eficacia del nuevo medicamento [16]. Pero se prevén numerosas excepciones, y en muchos casos se permite que se presenten los resultados de un solo ensayo clínico: estudios no comparados adicionales disponibles; ampliación de indicaciones; efectos clínicamente significativos observados en términos de mortalidad, morbilidad, o de prevención de una enfermedad grave.
En algunos casos, la FDA incluso acepta que no se presenten estudios comparados si la eficacia del tratamiento se puede extrapolar a partir de datos extraídos de otros ensayos, por ej.: ampliación para uso pediátrico a partir de datos en adultos, nuevas formas y nuevas dosificaciones a partir de formas o de dosificaciones ya autorizadas [16].
Comparadores, efectividad, duración: las empresas están demasiado poco supervisadas. Con frecuencia, las empresas tienen interés en evaluar sus medicamentos para comprobar si cumplen con los requisitos mínimos, y para ello eligen cuidadosamente los comparadores que más les convienen. El que las agencias acepten esta situación resulta en la autorización de medicamentos que solo han sido evaluados contra placebo, aunque exista un tratamiento de referencia, e incluso en la autorización de productos sin que se haya hecho un estudio comparado.
Las agencias de medicamentos no insisten lo suficiente en que los ensayos clínicos incluyan un número mínimo de pacientes, que dependerá del problema clínico, para que las evaluaciones cumplan con un nivel mínimo de calidad. Un estudio, publicado en 2013, sobre los PC que autorizaron las agencias europeas durante el período 2000-2010, muestra que el 12% de los medicamentos que no están clasificados como “medicamentos huérfanos” (es decir, destinados a pacientes con enfermedades raras) habían sido testados en menos de 500 personas.
De igual forma se exige demasiado poco en términos de la duración de los ensayos clínicos. Según el estudio mencionado antes, solamente el 30% de los medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades crónicas habían sido testados al menos durante 12 meses en más de 1000 pacientes [17].
Cuidado con los PC que se han concedido con pocos datos “en nombre de tener una esperanza significativa en que representaran un avance”. Además de los PC “clásicos”, existen diversas excepciones para autorizar la comercialización de un medicamento cuando el nivel de incertidumbre respecto al balance riesgo/beneficio es considerable. Esto ocurre especialmente en Francia con las autorizaciones temporales de uso (ATU). Los niveles de exigencia para la concesión de los PC son variables. Tanto los PC condicionados, como los PC para circunstancias excepcionales y los PC acelerados se entregan en base a menos información y de manera más rápida que los PC “clásicos” [18, 19]. Incluso en situaciones donde se espera que el avance terapéutico sea significativo, un PC acelerado, otorgado en base a poca información, expone a los pacientes a un medicamento mal evaluado, que con el tiempo puede resultar ser más peligroso que útil (a) [20].
Un estudio estadounidense publicado el 2008 ha comparado los resultados de los PC obtenidos en los plazos previstos por el reglamento de la FDA con los resultados de los PC obtenidos de forma precoz. Los medicamentos autorizados por la vía rápida son seis veces más propensos a ser retirados del mercado, cuatro veces más susceptibles de que tras su comercialización se emitan alertas importantes, y tienen el triple de posibilidades de que se retiren ciertas presentaciones; todo ello en respuesta a la información que recaban los sistemas de farmacovigilancia [21].
¿Y el precio del medicamento, qué papel juega en todo esto?
Nosotros no hemos discutido la relación entre el precio de un medicamento y el avance terapéutico. El precio no es un dato biomédico, no es una cualidad intrínseca del medicamento. A diferencia de los efectos farmacológicos, el precio se establece como resultado directo de decisiones humanas: puede ser negociado, cambiado, subvencionado, etc.
El balance beneficio/riesgo y el avance terapéutico que representa el medicamento se tienen en consideración al discutir su precio. Lo contrario no es cierto. Incluso a un precio bajo, un medicamento ineficaz y peligroso, no debe utilizarse bajo ninguna circunstancia.
Por otro lado, el precio puede facilitar o frenar el acceso al avance terapéutico. Cuando los recursos financieros son limitados, un medicamento con un balance riesgo/beneficio parecido al medicamento de referencia, pero disponible a un precio netamente inferior, puede constituir un avance al facilitar el acceso de los pacientes al tratamiento.
A la práctica: evaluar según la situación
En resumidas cuentas, la evaluación del avance terapéutico que aporta un nuevo tratamiento se basa en el análisis metódico de los avances en términos de eficacia, seguridad y de comodidad posológica, en comparación con el tratamiento de referencia. El proceso consiste en:
El medicamento es un producto de salud muy supervisado y controlado. No obstante, los PC se otorgan con limitaciones que hay que tener en cuenta. Se otorgan sin haber demostrado que el producto representa un avance terapéutico, y a veces con pocos datos, sin estudios comparados o utilizando un producto de referencia inadecuado. Dicho de otro modo, el PC no garantiza que el producto represente un avance, y ni siquiera excluye que se trate de un retroceso terapéutico.
En Francia, la Comisión de Transparencia de la Alta Autoridad de Salud tiene por misión evaluar el avance que aporta o no un nuevo medicamento. Pero la comparación de las evaluaciones de la Comisión de Transparencia y de las de Prescrire concernientes a los nuevos PC muestra un sesgo notable en la apreciación del avance terapéutico.
a-La agencia europea del medicamento inició en 2014 un estudio para establecer un procedimiento nuevo para otorgar los PC: el “adaptive licensing” o “adaptive pathways”. En comparación con los PC “clásicos”, se trataría de entregar el PC en base a datos más débiles, basados en los resultados de ensayos con pequeñas muestras, incluyendo pacientes seleccionados en función de su supuesta respuesta al tratamiento, con el objetivo de acelerar la puesta a disposición de un nuevo medicamento. Los medios planeados ponen en peligro y pueden ocasionar la desregulación del sistema de otorgar los PC y exponer a los pacientes a peligros importantes. Volveremos a tratar sobre este proyecto preocupante en otro número (ref. 22).
Extraits de la recherche documentaire Prescrire.