Los hipoglucemiantes se prescriben habitualmente en British Columbia y el 44% de los adultos con diabetes tipo 2 reciben más de un fármaco (ver Tabla). El gasto anual de los hipoglucemiantes no insulínicos en Canadá fue de 748 millones de dólares en 2013 [1]. Cuando se toman estos medicamentos la asunción subyacente no probada es que al reducir la glucemia se evitan las complicaciones de la diabetes: muerte prematura, infarto de miocardio, ictus, amputaciones, neuropatía, fallo renal y ceguera. Este número documenta que la aprobación de nuevos fármacos no se basa en resultados clínicamente importantes.

¿Cómo evalúa Health Canada (Agencia Canadiense del Medicamento) los fármacos hipoglucemiantes no insulínicos?
En 2007 Health Canada promulgó la siguiente directriz para los ensayos clínicos en diabetes tipo 2: “las Guías de Práctica Clínica garantizan el mejor nivel de cuidado basado en el conocimiento actualy el consenso de las comunidades médica y científica. Desde un punto de vista regulatorio, Estas son unas de las medidas frente a las que se evalúa la seguridad de los individuos durante la revisión de las solicitudes de realización de ensayos clínicos” [2]. Health Canada mantiene que el seguimiento de las directrices de la Asociación Canadiense de Diabetes (ACD) “contribuirá a la seguridad de los individuos” y hace énfasis en la conveniencia de “un manejo más agresivo de la diabetes tipo 2… encaminado a alcanzar objetivos glucémicos tan cercanos a la normalidad como sea posible, y tan pronto como sea posible, con la consecución del objetivo de HbA1c en 6-12 meses” [2].

Bajo estas premisas, los fármacos hipoglucemiantes no insulínicos autorizados desde 2007 incluyen (por fecha de autorización): sitagliptina (Januvia), saxagliptina (Onglyza), liraglutida (Victoza), exenatida (Byetta), linagliptina (Trajenta), alogliptina (Nesina), canagliflozina (Invokana), dapagliflozina (Forxiga), albiglutida (Eperzan), empagliflozina (Jardiance), dulaglutida (Trulicity) y exenatida de liberación sostenida (Bydureon) [3].

En la página web de Health Canada se explicita la interpretación que realizan de los beneficios y riesgos de las terapias farmacológicas que “reflejan la información a disposición de los reguladores de Health Canada en el momento de la toma de decisiones” [3,4]. Por ejemplo, Health Canada afirma que la valoración de la eficacia de liraglutida (Victoza) se fundamentó en dos estudios de 26 semanas de duración cuya variable principal fue el cambio en la HbA1c desde el valor basal [4]. La revisión de Health Canada sobre la seguridad identificó las siguientes señales: hiperplasia de células C tiroideas, cáncer de células C tiroideas (estudios en animales), aumento de la frecuencia cardiaca, prolongación del intervalo PR, pancreatitis, hipoglucemia, efectos adversos gastrointestinales, inmunogenicidad y reacciones locales por la inyección [4]. Health Canada autorizó la liraglutida en 2010 haciendo constar que “Dada la incertidumbre respecto al riesgo en humanos de CMT (cáncer medular de tiroides) se consideró rechazar este producto; sin embargo, el beneficio clínico de Victoza® como primer fármaco de una nueva clase de medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 debería tenerse en cuenta también y se juzgó como útil a pesar de los riesgos desconocidos en humanos. Aunque en Canadá hay distintos medicamentos comercializados para el tratamiento de la diabetes tipo 2, todavía hay muchos pacientes con diabetes tipo 2 (45% en EEUU) que no alcanzan los objetivos de HbA1c (<7%), lo que indica que todavía hay una necesidad no cubierta de nuevos medicamentos” [4].

¿Cuáles son los beneficios y daños potenciales de un “enfoque más agresivo de la diabetes tipo 2?
Una revisión sistemática Cochrane publicada en 2013 identificó 28 ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA) en los que 18.717 participantes se aleatorizaron a un control intensivo y 16.195 se aleatorizaron a un control convencional de la glucemia [5]. Esta revisión incluyó estudios que han sido interpretados habitualmente por las guías actuales como evidencia de apoyo a los objetivos glucémicos [6-8]. Dos ECAs que aportan la mayor parte de los datos tenían por objetivo una HbA1c<7% con un control intensivo de la glucemia: ADVANCE [7] (seguimiento de 5 años) y ACCORD [8] (seguimiento de 3,5 años). La revisión Cochrane encontró que las variables clínicas clave no mejoraron tras un control intensivo de la glucemia. Entre ellas, destaca la mortalidad total (RR 1,00 IC95% 0,92-1,08), mortalidad cardiovascular (RR 1,06 IC95% 0,94-1,21), ictus no fatal (RR 1,00 IC95% 0,84-1,19) y enfermedad renal terminal (RR 0,87 IC95% 0,71-1,06) [5]. Se encontraron reducciones marginales en el riesgo de amputación de extremidades inferiores (RR 0,65 IC95% 0,45-0,94); RRA 0,4% y de infarto de miocardio no fatal (RR 0,87 IC95% 0,77-0,98); RRA 0,7% [5]. Los revisores calificaron esta evidencia como no concluyente dado el riesgo de sesgo de los ECAs y la limitada cantidad de datos para la mayor parte de las variables. Al mismo tiempo, el control intensivo de la glucemia incrementó significativamente los eventos adversos graves (RR 1,06 IC95% 1,02-1,10); IRA 1,4% y la hipoglucemia grave (que requirió asistencia por otra persona) (RR 2,18 IC95% 1,53-3,11); IRA 3,5%) [5].

¿Es sensata la visión actual de los reguladores sobre la seguridad cardiovascular?
En 2008 la FDA convocó a varios asesores para debatir sobre la seguridad cardiovascular de los hipoglucemiantes en pacientes con diabetes tipo 2 [9]. Ahora, antes de la aprobación del fármaco, se debe presentar a los reguladores evidencia que excluya que el nuevo fármaco incremente el riesgo cardiovascular en un 80% o más (definido como mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, ± hospitalización por angina inestable) [10]. Después de la aprobación, se requiere un único estudio fase 4 post-autorización que excluya un incremento del riesgo relativo del 30% o superior [10]. No se requiere demostrar un beneficio cardiovascular para la autorización o para que un fármaco permanezca en el mercado.

Se han publicado ensayos en fase 4 con saxagliptina, alogliptina, sitagliptina, empagliflocina y liraglutida [11-15]. Normalmente estos ensayos cumplen con el requisito regulatorio de excluir un incremento del 30% del riesgo relativo cardiovascular [11-15]. Cada ensayo compara los efectos del fármaco nuevo frente a placebo cuando ambos se añaden a la terapia habitual y se permite la modificación de los hipoglucemiantes de base a lo largo del ensayo, según los valores no cegados de HbA1c [11-15]. La FDA hace el siguiente apunte sobre este diseño: “se limita la capacidad de discernir si los efectos beneficiosos y perjudiciales son debidos al agente investigado o al resto de fármacos hipoglucemiantes” [16]. Estos ensayos deben interpretarse con cautela, teniendo en cuenta la incertidumbre existente sobre los cardiovasculares de la terapia habitual [17].

Es más, el enfoque de la seguridad cardiovascular podría tener como consecuencia que otros efectos relevantes de los fármacos dejen de estudiarse. Sirva como ejemplo de ello un informe de la CDA que dice: “la diabetes es la causa principal de ceguera, enfermedad renal terminal y amputación no traumática en adultos canadienses” [18]. En 2014, después de haberse rechazado inicialmente, Health Canada aprobó la canagliflozina (Invokana) fundamentando su decisión disminuía los niveles de HbA1c a pesar de que el fármaco incrementaba las amputaciones no traumáticas: “un aparente riesgo atribuible a Invokana de, aproximadamente, un caso por cada 480 pacientes tratados durante un año” [19].

Conclusiones

• Los fármacos hipoglucemiantes, ampliamente prescritos para personas con diabetes tipo 2, se han autorizado en Canadá sin evidencia de que reduzcan la mortalidad o la morbilidad principal.

• La evidencia de mejor calidad no apoya la afirmación de Health Canada de que el descenso intensivo de glucemia en personas con diabetes tipo 2 “contribuirá a la seguridad de los individuos”.

• Es necesario replantear el marco regulatorio actual de los fármacos hipoglucemiantes, que fundamenta sus beneficios en la reducción de la HbA1c y sus daños en no incrementar el riesgo cardiovascular.

El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 65 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.

Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.