Resumen

• Un análisis de los fármacos retirados del mercado entre 1953 y 2013 (por las agencias reguladoras o las compañías farmacéuticas) por haberse asociado a efectos adversos ha mostrado que la mediana del intervalo entre la salida al mercado y su retirada fue de aproximadamente 10 años.

• Una proporción decreciente de las retiradas de fármacos por sus efectos adversos que han sido exigidas por las agencias reguladoras se basan únicamente en informes espontáneos de casos clínicos, mientras que las respaldadas por estudios epidemiológicos y los resultados de ensayos clínicos van en proporción ascendente.

• El continente con la mayoría de retiradas del mercado fue Europa, mientras que África ocupa el último lugar debido a que los mecanismos de regulación de fármacos y de farmacovigilancia están menos desarrollados.

A comienzos de 2016, un equipo británico de investigación publicó los resultados de un análisis de las retiradas de fármacos del mercado (por las agencias reguladoras o las compañías farmacéuticas) de cualquier país del mundo que se produjeron entre 1953 y 2013 al constatar que sus efectos adversos eran desproporcionados [1].

¿Cuántos fármacos se han retirado por sus efectos adversos? ¿El intervalo entre su introducción en el mercado y su retirada ha cambiado con el tiempo? ¿Qué tipos de efectos adversos han llevado a la retirada de fármacos del mercado? ¿Existen diferencias entre los países?

Este artículo proporciona algunas respuestas a estas preguntas.

Una cuarta parte de las retiradas fueron por efectos adversos mortales. Los autores identificaron 462 fármacos que se retiraron del mercado entre 1953 y 2013 debido a sus efectos adversos (a)[1].

Los fármacos se retiraron por: causar hepatotoxicidad en 81 casos (18%), reacciones relacionadas con la inmunidad en 79 casos (17%), neurotoxicidad en 76 casos (16%), cardiotoxicidad en 63 casos (14%), toxicidad hematológica en 53 casos (11%), abuso del fármaco y dependencia en 52 casos (11%), y un 13% por carcinogenicidad.

Aumento de las retiradas tras investigaciones largas y complicadas. En el 71% de los casos, se tomó la decisión de retirar el fármaco por haber recibido informes espontáneos de casos clínicos. Esto muestra la importancia de que los profesionales sanitarios y los pacientes informen sobre los efectos adversos que observan [1,2].

Los informes espontáneos de casos clínicos han sido el medio principal de detección de efectos adversos desde que se establecieron los sistemas de farmacovigilancia por primera vez en la década de los años 60 [3]. La proporción de retiradas basadas únicamente en informes espontáneos ha seguido un ritmo decreciente para los fármacos lanzados más recientemente al mercado. La proporción de retiradas basadas únicamente en informes espontáneos de casos clínicos ha caído desde el 85% en los años 50 al 64% en los años 90; ahora la mayoría de las retiradas se respaldan con estudios epidemiológicos y resultados de ensayos clínicos (b)[1]. Esta tendencia se debe a que la ejecución de estudios epidemiológicos se ha facilitado al tener mejor acceso a las bases de datos de farmacovigilancia. Sin embargo, en comparación con el análisis de los datos procedentes de informes espontáneos de casos clínicos, estos estudios llevan más tiempo y son más difíciles de ejecutar.

Unos 10 años en el mercado antes de su retirada. Los autores analizaron el intervalo entre la salida del fármaco al mercado, la primera publicación de efectos adversos, y su retirada del mercado, para cada uno de estos fármacos [1].

Para los fármacos comercializados después de 1960 y retirados por sus efectos adversos, la mediana de tiempo desde su salida al mercado hasta su retirada fue de 10 años. Al incluir todos los fármacos estudiados, este intervalo alcanzó los 18 años [1].

La mediana del intervalo entre su comercialización y la primera publicación de efectos adversos fue de ocho años para todos los fármacos retirados, frente a cuatro años para aquellos comercializados después de 1960 [1].

La mediana del intervalo entre la primera publicación de efectos adversos y la primera retirada en cualquier país también se ha ido acortando: aproximadamente tres años para los fármacos comercializados por primera vez tras 1960 frente a seis años para todos los fármacos estudiados, sin diferencias estadísticamente significativas entre los países [1].

Diferencias entre continentes. De los 462 fármacos retirados del mercado entre 1953 y 2013 debido a los efectos adversos, 43 (9%) se retiraron de todos los países en los que se comercializaba, y 179 (39%) se retiraron en un único país [1].

Europa (50 países) fue el continente con el mayor número de retiradas en términos absolutos, con 309 fármacos retirados, frente a 150 en Asia (46 países), 134 en Norteamérica (23 países), 65 en Sudamérica (12 países) y 32 en Australia y Oceanía (11 países) [1].

África fue el continente con el menor número de retiradas (63 en 54 países) porque pocos países africanos han establecido un sistema de farmacovigilancia o un sistema efectivo para regular la comercialización de productos farmacéuticos [1].

Resultados congruentes con un estudio estadounidense. A finales de 2015, el equipo de investigación en salud de Public Citizen, una organización para la defensa del consumidor ubicada en Estados Unidos, que publica la revista Worst Pills, Best Pills, analizó 548 fármacos autorizados en Estados Unidos que se comercializaron por primera vez entre 1975 y 1999 [4]. Se exigió la inclusión de un recuadro negro de advertencia o la retirada del mercado a aproximadamente a un 20% del total de esos productos [4].

La mitad de las nuevas advertencias se añadieron en respuesta a la documentación de efectos adversos graves en el plazo de siete años tras su comercialización, y la mitad de las retiradas del mercado se produjeron en los dos primeros años [4]. A partir de estos datos, Public Citizen aconseja a los pacientes esperar al menos siete años antes de utilizar nuevos fármacos [4].

Algunos ejemplos en Francia
Para ilustrar el fenómeno de las retiradas de mercado por resultados de la farmacovigilancia, a continuación mostramos algunos ejemplos acontecidos en Francia.

A finales de 2004, rofecoxib fue retirado del mercado por la compañía, cuatro años después de haber sido comercializado en Francia, debido a un aumento de la incidencia de infarto de miocardio e ictus en comparación con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos [5].

En 2006, melagatrán y ximelagatrán fueron retirados del mercado francés por el productor debido a su asociación con trastornos hepáticos graves, sólo ocho meses después de su salida al mercado, [6].

A finales de 2008, se suspendió el permiso de comercialización de rimonabant para el tratamiento de la obesidad y por lo tanto se retiró del mercado. Esto fue en respuesta a los trastornos neuropsiquiátricos y la conducta suicida [7].

Benfluorex se comercializó durante más de 30 años en Francia antes de que en 2009 fuera retirado del mercado por el riesgo de valvulopatías [8].

Numerosos otros fármacos deberían retirarse del mercado porque tienen un balance riesgo-beneficio desfavorable. Muchos de estos fármacos han permanecido en el mercado durante mucho tiempo, incluyendo la domperidona, el bupropión, y la tianeptina. La revisión de fármacos a evitar de Prescrire se actualiza cada año para proporcionar mejor servicio a los pacientes [9].

En la práctica. Respuesta lenta de las agencias reguladoras de fármacos en proteger a los pacientes
El gran número de fármacos retirados del mercado por sus efectos adversos desproporcionados, a veces durante los primeros años tras autorizar su comercialización, suscita preguntas sobre los problemas en la concesión de las autorizaciones de comercialización. Si los beneficios y riesgos de los nuevos fármacos se evaluaran de forma más rigurosa para asegurarse que representan un avance tangible, y si los fármacos se autorizaran y comercializaran de forma menos apresurada, menos pacientes se verían expuestos innecesariamente a sus peligros.

Las autoridades sanitarias tienden a retirar menos fármacos basándose únicamente en informes espontáneos de efectos adversos, y aumenta la frecuencia con que quieren tener estudios epidemiológicos para respaldar sus decisiones, lo cual requiere mucho tiempo. En algunos casos, los informes espontáneos bastan para documentar claramente el efecto adverso, pero la retirada del mercado se posterga a la espera de los resultados de estos estudios. Este retraso constituye un periodo de gracia para la compañía farmacéutica durante el cual sigue vendiendo su fármaco. Pero desde la perspectiva de los pacientes, aumenta el tiempo de exposición a los riesgos del fármaco.

La solución a este problema está en manos de las autoridades sanitarias: autorizar únicamente los fármacos que reciban una evaluación adecuada, incluso si requiere mucho tiempo; responder a señales de eventos adversos previamente desconocidos; y retirar del mercado aquellos fármacos que no proporcionen ventajas sobre otros tratamientos disponibles, pero que conllevan riesgos desproporcionados.

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