El ensayo clínico de una vacuna contra el herpes incumplió casi todas las normas: pacientes estadounidenses fueron trasladados en avión a la isla caribeña de St. Kitts para recibir inyecciones experimentales. Las autoridades locales no dieron permiso. Tampoco lo hizo la FDA. Tampoco intervino un panel de seguridad.

Es por eso que este ensayo, gestionado por una compañía de reciente creación (startup), financiada por el inversionista multimillonario Peter Thiel, generó alarma y censura al ser denunciado por Kaiser Health la semana pasada.

Pero en algunos aspectos, el ensayo de la vacuna contra el herpes no es tan inusual. Casi todos los fabricantes de medicamentos que quieren comercializar sus medicamentos en EE UU dependen, en parte, de localidades y poblaciones extranjeras para testar sus productos. Este es el resultado de una estrategia que la industria ha adoptado en las últimas décadas para tratar de reducir los costos y acelerar el reclutamiento de pacientes. De hecho, un análisis de STAT encontró que el 90% de los medicamentos aprobados este año se testaron, al menos parcialmente, fuera de EE UU y Canadá.

La globalización de los ensayos clínicos ha aportado nuevos tratamientos a poblaciones históricamente desatendidas y ha generado datos más representativos de la diversidad mundial. Pero el cambio ha causado otros efectos: las empresas, los investigadores y los reguladores tienen que enfrentarse cada vez con mayor frecuencia a diferencias culturales –y lo más grave, a diferencias en los estándares éticos y científicos- que a veces surgen cuando los ensayos se llevan a cabo en países sin una sólida tradición de investigación clínica.

Y esos fallos pueden tener graves consecuencias en los datos que se utilizan para respaldar la toma de decisiones médicas.

El Dr. John Ioannidis, profesor de Stanford que estudia la calidad científica, en 2013 escribió un artículo analizando casi 1.300 ensayos clínicos publicados en la literatura científica. En promedio, los realizados en países en desarrollo informaron efectos de tratamiento más favorables que los realizados en países de elevados ingresos.

Los investigadores clínicos que han realizado y evaluado ensayos clínicos realizados en el extranjero dicen que los problemas pueden ir desde errores al traducir las historias clínicas (que podrían repercutir en la información sobre eventos adversos) a diferentes estándares de atención en las clínicas extranjeras (que podrían afectar el impacto en los pacientes) a errores que cometen los investigadores mal entrenados y con poca supervisión. También ha habido casos de fraude intencionado.

Como resultado, los medicamentos testados principalmente en pacientes en países en desarrollo podrían parecer más efectivos, o tal vez incluso más seguros, de lo que realmente son.

“Creo que podríamos tener problemas”, dijo Ioannidis. “Lo peor es que no es fácil decir qué ensayo está mal hecho y qué ensayo se realizó perfectamente. Simplemente hay un mar de dudas”.

STAT analizó los registros de la FDA sobre las primeras 29 aprobaciones de medicamentos nuevos de este año. (La agencia aprobó dos medicamentos nuevos más a fines de agosto, pero todavía tiene que divulgar la información detallada sobre sus ensayos clínicos pivotales). Los resultados son:

• El 86% de las aprobaciones fueron respaldadas en parte por datos de ensayos realizados fuera de EE UU y Canadá.
• Un nuevo medicamento para la esclerosis lateral amiotrófica, también conocido como enfermedad de Lou Gehrig, fue aprobado en EE UU utilizando exclusivamente datos de ensayos clínicos realizados en Japón.
• En los 11 casos en que se contaba con un desglose detallado de los datos, un 58% de los pacientes se inscribieron fuera de los EE UU
• Los ensayos se realizaron en más de 18 países fuera de EE UU, desde Rusia hasta Sudáfrica, Nueva Zelanda e Italia. (En algunos casos no se citaron los nombres de algunos países en donde se realizaron ensayos clínicos).

Durante la última década ha habido múltiples ejemplos de fármacos experimentales que generaron resultados impresionantes en los países en desarrollo, pero fracasaron al testarse en mercados más maduros.

La startup de California Medivation, por ejemplo, pensó que tenía un buen producto cuando según algunos su compuesto para la enfermedad de Alzheimer, llamado Dimebon, produjo los mejores resultados que jamás se hubieran documentado en un estudio de etapa intermedia realizado en Rusia. Pero esa promesa colapsó cuando, en 2010, Dimebon falló desastrosamente en un estudio de última etapa realizado en los Estados Unidos, Europa y América del Sur.

Luego estuvo Targacept, una pequeña compañía de Carolina del Norte que generó resultados deslumbrantes para un antidepresivo experimental en un estudio de etapa intermedia realizado en India, pero esa promesa se desvaneció cuando, en 2011, el fármaco fracasó en un estudio de última etapa realizado en Europa.

Y los problemas van más allá de los estudios patrocinados por la industria

Este año, los datos de un ensayo global financiado por los Institutos Nacionales de Salud que testaba un diurético en pacientes con un tipo de insuficiencia cardíaca parece que fueron sesgados por la mala conducta de los investigadores de algunos sitios en Rusia y Georgia.

La FDA es consciente de estas preocupaciones: al comienzo de la administración Obama, el organismo de vigilancia del Departamento de Salud y Servicios Humanos instó a la agencia a reforzar la supervisión de los ensayos clínicos realizados en el extranjero aumentando el número de inspecciones fuera de EE UU y trabajando más estrechamente con los reguladores locales.

No está claro cuánto ha cambiado desde entonces. La FDA rechazó la solicitud de entrevista de STAT para hablar sobre cómo la agencia está lidiando con estos problemas.

“A menudo, la FDA ha sido más reactiva que proactiva”, dijo Ken Getz, que investiga ensayos clínicos en el Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos, que recibe financiación de compañías farmacéuticas y biotecnológicas y de organizaciones de investigación por contrato.

Mientras tanto, los fabricantes de medicamentos dicen que trabajan arduamente para llevar a cabo los ensayos de manera responsable. Las compañías farmacéuticas “toman muy en serio la adopción de una conducta ética durante la ejecución de los ensayos clínicos, incluyendo la seguridad de los participantes del ensayo”, dijo Andrew Powaleny, vocero de la Asociación de Investigación y Fabricantes Farmacéuticos de América (PhRMA).

Signos de alarma en el extranjero provocan debate
Hay pocos investigadores que hayan dedicado más tiempo a lidiar con la forma en que se implementan los ensayos clínicos en el extranjero y lo que puede salir mal que el Dr. Steven Nissen.

El cardiólogo de la Clínica Cleveland realiza ensayos con fármacos para tratar problemas cardiovasculares y diabetes que inscriben a más de 10,000 pacientes y están patrocinados por grandes compañías como Pfizer, AstraZeneca, Novo Nordisk y Novartis. Casi todos los ensayos que dirige incluyen sitios en el extranjero, incluso en Europa del Este, China e India. Dijo que había encontrado algunos desafíos pero que también había tenido experiencias positivas.

Nissen también evalúa los datos de los ensayos provenientes del extranjero cuando se sienta en los paneles que asesoran a la FDA para discutir la aprobación de un nuevo medicamento. Ve muchos datos provenientes de lugares como India y China y le “preocupa un poco”, dijo, porque no siempre está claro si estos sitios cumplen con los estándares modernos de atención.

Las disparidades geográficas solo aparecen como señal de alerta en las reuniones con sus colegas panelistas de vez en cuando, pero cuando lo hacen, “hemos tenido discusiones muy, muy animadas sobre esto en algunos casos”, dijo Nissen.

El Dr. Sanjay Kaul, cardiólogo del Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, presidió la reunión del comité asesor de la FDA para evaluar un ensayo en el que las diferencias culturales parecían sesgar los resultados.

El anticoagulante, conocido por los científicos como ticagrelor, había sido evaluado para determinar si podía prevenir ataques cardíacos y muerte temprana en pacientes con síndrome coronario agudo en Europa y América del Norte, pero, curiosamente, en promedio, el riesgo disminuyó entre los pacientes europeos y aumentó entre los pacientes norteamericanos.

¿Qué está pasando? Kaul y sus compañeros consideraron todo tipo de explicaciones posibles, dijo. Finalmente, la FDA concluyó que la diferencia se debía a cómo se tomaba otro medicamento, la aspirina. (Se administra a dosis más altas en EE UU que en Europa) Cuando la FDA finalmente aprobó el medicamento, que ahora lo vende AstraZeneca como Brilinta, incluyó una advertencia para que no se utilizara con una dosis alta de aspirina.

El caso ofrece un ejemplo de cómo Kaul dijo que se pueden analizar las diferencias geográficas en los resultados de los ensayos: ¿son reales? y si es así, ¿se deben a variabilidad aleatoria? ¿o hay algún factor biológico o clínico que las explique?

Si descarta estas posibilidades, entonces estudia el desempeño de los centros de investigación donde se ha hecho el ensayo clínico. Si ve diferencias geográficas en los “datos que provienen de India o China, especialmente para ciertos centros que tienen antecedentes de violaciones regulatorias, entonces mi señal de alarma se dispara”, dijo Kaul.

Los perros guardianes con fines de lucro y el limitado escrutinio de la FDA
La globalización de los ensayos clínicos ha ayudado a precipitar otro cambio, en el tipo de comités de ética que hacen la mayoría de las evaluaciones de seguridad y ética.

Alguna vez, la mayor parte de la investigación clínica era con financiación pública y se realizaba internamente, a menudo siendo previamente evaluada por un comité de ética en investigación sin ánimo de lucro de un hospital, universidad u otro. Pero a partir de las décadas de 1970 y 1980, los fabricantes de medicamentos comenzaron a financiar una mayor proporción de ensayos clínicos, y los fueron trasladando progresivamente a otros países.

En los años posteriores, el dinero de capital privado comenzó a llegar a los comités de ética. Ahora, la mayoría de los comités de ética que supervisan ensayos son negocios privados con fines de lucro, dijo Jennifer Miller, bioéticista de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York.

Y muchos de ellos se especializan en monitorear ensayos clínicos en el extranjero. WIRB, parte de WIRB-Copernicus Group, es el mayor comité de ética comercial, y en su sitio web promociona su “experiencia en más de 70 países”.

Puede ser difícil concretar hasta qué punto estas compañías y sus contrapartes extranjeras revisan los ensayos, especialmente cuando el estudio se lleva a cabo en el extranjero, en países con supervisión laxa por parte de las autoridades gubernamentales. (WIRB-Copérnicus rechazó la solicitud de entrevista de STAT para hablar sobre sus prácticas).

“Hay miles de ensayos que se realizan en países donde pueden obtener la aprobación formal de un comité de ética, pero aun así el nivel de escrutinio es muy, muy débil o incluso inexistente”, dijo Ioannidis de Stanford.

Y la FDA no suele estar allí para actuar como perro guardián.

La FDA inspeccionó solo el 0,7% de los centros extranjeros que realizaron los ensayos clínicos pivotales de los medicamentos aprobados en el año fiscal 2008. Eso significa que ese año los centros extranjeros tenían menos de la mitad de probabilidades de ser inspeccionados que los nacionales. (La agencia inspeccionó el 1,9% de los centros que realizaron ensayos clínicos pivotales en EE UU para esos medicamentos).

La FDA no tenía datos análogos para los años más recientes. Otras estadísticas muestran que la agencia aumentó el número de inspecciones en Europa del Este, Asia y el Pacífico entre los años fiscales 2008 y 2011. Pero lo que ha sucedido en años posteriores no está claro.

Cuando se preguntó acerca de cualquier acción que la FDA haya tomado en los últimos años para regular los ensayos clínicos en el extranjero, la portavoz de la FDA, Lauren Smith Dyer, señaló una colaboración lanzada en 2009 con la Agencia Europea de Medicamentos, la contraparte de la agencia en la Unión Europea. Implica cooperar en las inspecciones de los centros de investigación y compartir información.

El acuerdo, dijo, “ha permitido hacer un uso más efectivo de los recursos limitados”.

Otro desafío por realizar los ensayos en el extranjero: puede ser difícil retener al personal -y su conocimiento institucional- a través de varios años de investigación en el extranjero.

Los investigadores principales extranjeros tienen más probabilidades de ser nuevos en el trabajo que sus pares en EE UU. Un estudio publicado a principios de este año descubrió que los investigadores principales que trabajan fuera de América del Norte son más propensos a registrarse por primera vez con la FDA. También es más probable que opten por no realizar otro ensayo regulado por la FDA en los años siguientes.

“Cuando tienes investigadores novatos, investigadores menos experimentados, que no tienen la infraestructura [o]… la experiencia a largo plazo”, dijo Getz, investigador de Tufts y autor principal de ese estudio.

Una regla inédita para la participación de EE UU.
Cuando los fabricantes de medicamentos que planean solicitar el permiso de comercialización en EE UU inscriben a pacientes en el extranjero, pueden utilizar cualquiera de las dos rutas.

Algunos registran su ensayo clínico en el extranjero con la FDA, bajo una solicitud de medicamento nuevo, tal como lo harían en EE UU. Otros se saltan ese paso, pero si esperan que la FDA alguna vez considere la aprobación de su medicamento, tienen que conseguir que se lo apruebe un comité de ética, o su equivalente internacional. (El ensayo de la vacuna contra el herpes sorprendió, entre otras razones, porque su patrocinador no hizo eso).

Los reguladores de la FDA también suelen comentar que hay una expectativa extraoficial de que los ensayos clínicos globales inscriban a un cierto porcentaje de sus pacientes en EE UU, dependiendo del tipo de ensayo y de la enfermedad que se estudie, dijeron los investigadores. Eso es para que, si los resultados son diferentes entre las poblaciones de EE UU y las extranjeras, haya suficientes datos para analizar qué está sucediendo.

Por ejemplo, la FDA espera que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes se inscriban en los EE UU para respaldar las solicitudes de comercialización para medicamentos cardiovasculares y para tratar la diabetes, según los investigadores. No se dice a las empresas que deben cumplir con este umbral si quieren que se aprueben sus medicamentos, pero saben que podrían verse sometidas a un mayor escrutinio de sus datos si no lo logran.

Las empresas tienden a cumplir con esa expectativa: entre las aprobaciones de medicamentos de 2017 donde se disponía de un desglose detallado de los datos, solo unas pocas compañías inscribieron a menos de una cuarta parte de sus pacientes en EE UU: Ocrevus, medicamento para la esclerosis múltiple de Genentech (22% pacientes estadounidenses), el medicamento contra la psoriasis de Johnson & Johnson, Tremfya (20%), y el fármaco para ELA de la farmacéutica japonesa Mitsubishi Tanabe Pharma, Radicava (0%).

Deborah Etchison, vocera de Mitsubishi Tanabe Pharma, explicó la decisión de no realizar el ensayo en EE UU como una cuestión de conveniencia. Lanzar nuevos ensayos del medicamento en pacientes de EE UU “habría agregado varios años para que el medicamento estuviera disponible”, dijo, “y hubiera retrasado la obtención de esta nueva opción terapéutica para las personas con ELA en EE UU.”