Apixaban (ELQUIS) es un nuevo anticoagulante oral. Éste fue aprobado por primera vez por la FDA en diciembre de 2012 para disminuir el riesgo de eventos cerebrovasculares y embolismos sistémicos (el estancamiento de un coágulo sanguíneo en el interior de un vaso sanguíneo) en pacientes con fibrilación articular no-valvular (un tipo común de alteración del ritmo cardíaco que no se debe a un problema de una válvula cardíaca) [1]. Posteriormente, este fármaco fue aprobado para reducir el riesgo de trombosis venosa profunda (—DVT por sus siglas en inglés—un coágulo en una vena de gran calibre, habitualmente en la pierna) y embolismo pulmonar (—PE por sus siglas en inglés—un coágulo alojado en un vaso sanguíneo pulmonar) en pacientes sometidos a cirugía para el reemplazo de cadera o de rodilla [2]. También ha sido aprobado para el manejo de DVT y PE y para reducir el riesgo de recurrencia de estos problemas.

Así como con otros anticoagulantes orales nuevos—dabigatran (PRADAXA), edoxaba (SAVAYSA) y rivaroxabán (XARELTO)— los pacientes han recibido mucho marketing de apixaban.

El Public Citizen´s Health Research Group, un grupo de defensa de los intereses ciudadanos todavía clasifica al apixaban, y a todos los demás anticoagulantes orales nuevos, como fármacos que No Deben Utilizarse. A pesar de que los ensayos clínicos muestran que el apixaban tiene beneficios similares o discretamente mayores que los anticoagulantes estándar que han sido bien estudiados, tales como la Warfarina (COUMADIN, JANTOVEN) y las heparinas de bajo peso molecular (LMWHs por sus siglas en inglés), tales como la enoxaparina (LOVENOX), el balance de riesgos a largo plazo del apixaban todavía se desconoce. Además, no existe ninguna prueba para monitorear la dosificación adecuada de apixaban, y tampoco existe un antídoto validado para revertir su efecto en el caso de sangrados copiosos o de cirugía de emergencia.

Beneficios limitados en comparación con la terapia estándar
La efectividad de apixaban para su primer uso aprobado fue evaluada en el ensayo clínico ARISTOTLE, que incluyó a más de 18.000 sujetos sin fibrilación auricular. Este ensayo mostró que los sujetos que recibieron apixaban sufrieron menos eventos cerebrovasculares o de embolismo sistémico (1,3% al año), en comparación con aquellos sujetos que recibieron warfarina (1,6% al año). La discreta diferencia observada en estas tasas, debida en gran medida a un menor número de eventos cerebrovasculares hemorrágicos (eventos cerebrovasculares asociados con hemorragias cerebrales) en aquellos sujetos que recibieron apixaban, fue estadísticamente significativa. Los sujetos que recibieron apixaban también experimentaron menos muertes que aquellos en el grupo que recibió Warfarina [3] pero un examinador de la FDA describió la diferencia como “frágil” debido a que “una sola muerte” habría hecho que esa diferencia dejara de ser significativa [4]

Este ensayo clínico también mostró que la tasa de sangrados graves era un poco menor, y estadísticamente significativa, en el grupo de apixaban que en el grupo tratado con Warfarina (2.1 versus 3.1 eventos de sangrado por cada 100 pacientes por año, respectivamente) [5]. Los sujetos en el grupo de apixaban también mostraron una menor tasa de sangrado intracraneal (dentro del cráneo) que los sujetos en el grupo de Warfarina [6]. Sin embargo, la tasa de sangrado gastrointestinal fue similar en ambos grupos [7].

Hay que resaltar que el ensayo clínico ARISTOTLE tuvo un gran número de fallas metodológicas que fueron identificadas por los evaluadores de la FDA. Primero, cerca de 600 pacientes abandonaron el ensayo clínico de manera temprana y su estatus de supervivencia es desconocido por los investigadores que realizaron el ensayo clínico [8]. Segundo, se estima que el 10%, o más, de los sujetos pudieron haber recibido durante el ensayo clínico, al menos una botella del fármaco que estaba destinada para el otro grupo [9]. Tercero, hubo problemas con la calidad de la aleatorización de los sujetos durante el ensayo clínico [10].

Tres ensayos clínicos, llamados los estudios ADVACE, reclutaron colectivamente a cerca de 11.700 sujetos y apoyaron la aprobación del uso de apixaban después del remplazo de cadera o de rodilla [11]. Dos de estos ensayos clínicos mostraron que el apixaban fue más efectivo que la enoxaparina en la disminución del riesgo de una variable de desenlace compuesta por muerte, DVP y PE no fatal [12]. Sin embargo, dos de los ensayos clínicos ADVANCE también mostraron que el apixaban no acarreaba menor riesgo de sangrado que la enoxaparina [13].

El ensayo clínico AMPLIFY, que reclutó a más de 5.200 sujetos y apoyó la aprobación del apixaban para el tratamiento de DVP y PE, encontró que la efectividad del fármaco fue similar a la del tratamiento estándar con enoxaparina (durante al menos cinco días) seguido de Warfarina [14]. Sin embargo, en este ensayo clínico, el grupo tratado con apixaban tuvo menos eventos de sangrado que el grupo de enoxaparina-warfarina [15].

Otros problemas
El sangrado es un riesgo inevitable con cualquier anticoagulante. La disponibilidad de una prueba para monitorear el estado de coagulación y la existencia de un antídoto validado para revertir los eventos adversos de sangrado son factores importantes a considerar al elegir un anticoagulante adecuado.

A pesar de que existe una prueba de rutina para monitorear los niveles de warfarina en sangre y que se puede utilizar otra prueba de laboratorio para monitorear el efecto de la enoxaparina en caso de sangrado, actualmente no existe ninguna prueba de laboratorio que sea útil para monitorear el apixaban. De igual manera, la warfarina y la enoxaparina tienen antídotos validados, pero no existe ningún antídoto bien estudiado y validado para el apixaban. Aún la diálisis (filtrado de la sangre por medio de una máquina) no reduce los niveles de apixaban en sangre [16]. Es más, no existen procedimientos de tratamiento establecidos para pacientes que reciben apixaban y que experimentan sangrados masivos o que ponen en riesgo la vida, o que requieran cirugía de emergencia [17].

Vale la pena señalar que la FDA ha considerado la aprobación de la administración de un fármaco experimental, andexanet (ANDEXXA), que supuestamente revierte los efectos adversos de sangrado causados por apixaban y otros anticoagulantes orales nuevos (la fecha esperada para la decisión al momento de esta publicación era el 4 de mayo de 2018)[18]. Sin embargo, la administración de este fármaco se basa en los resultados preliminares de un pequeño grupo de pacientes enrolados en un ensayo clínico sin grupo control [19]. Se espera que este ensayo clínico reclute 350 participantes y que finalice a finales de 2022 [20]. Aún si la FDA aprobara andexanet este año, creemos que la evidencia proveniente de ensayos clínicos más robustos (con mayores participantes, doble ciego, aleatorizados) es necesaria para que podamos recomendar este antídoto que se está investigando.

El hecho de que el apixaban se haya comportado de manera similar o discretamente mejor en ensayos clínicos que los anticoagulantes de uso estándar, particularmente en referencia a menores tasas de sangrado, deberá ser valorado en comparación con la falta de un estudio de monitoreo para el fármaco y la falta de un antídoto validado. Asimismo, actualmente se desconoce el perfil de seguridad a largo plazo de este fármaco. Así pues, no recomendamos su uso en lugar de los anticoagulantes estándar que están bien estudiados.

Qué puede hacer usted
No comience a utilizar apixaban si tiene una cirugía para el remplazo de cadera o de rodilla; si padece fibrilación auricular no valvular; o si desarrolla DVT o PE, o si está en riesgo de experimentar una recurrencia de cualquiera de estas condiciones. En su lugar, pida a su médico que utilice los anticoagulantes estándar antes mencionados. Nunca detenga el uso de apixaban o de cualquier otro anticoagulante sin haberlo consultado previamente con su médico, ya que hacer esto aumenta su riesgo de coágulos sanguíneos y eventos cerebrovasculares.