Riesgos de combinar dos inmunoestimulantes

• A mediados de 2017, no se ha demostrado que la combinación de nivolumab más ipilimumab prolongue la vida de los pacientes con melanoma en estadio avanzado, mientras que los expone con mayor frecuencia a un riesgo de efectos adversos graves.

En pacientes con melanoma metastásico o inoperable sin mutación V600 en el gen BRAF y que no han recibido tratamiento oncológico, el tratamiento de primera elección es nivolumab [1,2], un anticuerpo inmunoestimulante que bloquea el receptor de PD-1 (receptor de muerte celular programada tipo 1). Ipilimumab, otro anticuerpo que también actúa como inmunoestimulante pero a través de un mecanismo farmacológico diferente, se aprobó para el tratamiento del melanoma con un balance riesgo-beneficio incierto [1,3].

En esta situación, ¿cuál es el balance riesgo-beneficio de la combinación de nivolumab con ipilimumab, según se ha aprobado explícitamente en la Ficha Técnica Europea de Opdivoº (nivolumab)?

Esta aprobación se basa en los datos de un único ensayo aleatorizado y doble ciego en 945 pacientes. Sus resultados mostraron una prolongación del tiempo hasta la progresión radiológica del cáncer, o el fallecimiento, con esta combinación de fármacos en comparación con estos fármacos en monoterapia [2,4]. El ensayo se encontraba aún en marcha a mediados de 2017. Los resultados de supervivencia general no se incluyen en la evaluación publicada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) [4]. Según los resultados provisionales presentados en una conferencia de abril de 2017 y en una publicación más detallada de septiembre de 2017, la proporción de pacientes vivos a los 2 años fue de un 64% con la terapia combinada frente a un 59% con nivolumab en monoterapia; y a los 3 años fue de un 58% con la terapia combinada frente a un 52% con nivolumab en monoterapia (frente a un 34% con ipilimumab en monoterapia) [5,6]. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad general entre los grupos de terapia combinada y nivolumab en monoterapia [6].

Durante el ensayo clínico, fueron más frecuentes los efectos adversos con la combinación nivolumab más ipilimumab (notificados en el 96% de los pacientes frente a un 86% en el grupo de nivolumab en monoterapia), incluyendo aquellos considerados graves (un 59% frente a un 21%, respectivamente) o que condujeran al cese del tratamiento (un 39% frente a un 12%) [6].

La combinación de nivolumab más ipilimumab expuso a los pacientes a un mayor número de reacciones inmunes, las cuales son efectos adversos conocidos de estos inmunoestimulantes, a destacar: colitis y diarrea; trastornos tiroideos e hipofisarios; y toxicidad cutánea, hepática, pulmonar y renal.

En la práctica
Los resultados de este ensayo no muestran que la asociación de ipilimumab más nivolumab prolongue la supervivencia general hasta un punto estadísticamente significativo en pacientes con melanoma metastásico o inoperable. Sí mostró en cambio claras indicaciones de un aumento en el número de efectos adversos. Aún falta por determinar la relación riesgo-beneficio de esta combinación; fuera de contextos de investigación clínica, es mejor evitar la exposición de esta combinación a los pacientes.