Investigaciones

Los agonistas beta-2 inhalados de acción prolongada, como formoterol, indacaterol, olodaterol, salmeterol y vilanterol, se utilizan en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) por sus propiedades broncodilatadoras [1, 2]. En comparación con la ausencia de tratamiento, formoterol y salmeterol reducen la disnea y las exacerbaciones agudas, y previenen unas 2 hospitalizaciones por cada 100 pacientes con EPOC de moderado a severo, tratados durante 7 meses. Al igual que con los agonistas beta-2 en general, conllevan un riesgo conocido de efectos adversos cardiovasculares relacionados con su acción simpaticomimética.

¿Cuál es la magnitud de los efectos adversos cardiovasculares de los agonistas beta-2 de acción prolongada en pacientes con EPOC?

Un meta-análisis de 24 ensayos clínicos controlados con placebo publicados en 2015, con un total aproximado de 20.000 pacientes, no detectó que hubiera un aumento de la mortalidad cardiovascular [3]. Sin embargo, datos epidemiológicos más recientes han mostrado una asociación entre la exposición reciente a estos fármacos y los eventos cardiovasculares.

Asociación entre una primera prescripción y eventos cardiovasculares en el mes posterior. Se llevó a cabo un estudio de casos y controles utilizando una cohorte de 284.220 pacientes con EPOC mayores de 40 años (edad media 71 años), 69% de ellos hombres. Los datos procedían de la base de datos de reembolso de seguros sanitarios de Taiwán, correspondientes al periodo entre 2007 y 2011 [4].

Se compararon 37.719 pacientes ingresados en el hospital o atendidos en el servicio de urgencias por síntomas cardiovasculares relacionados con arteriopatía coronaria, arritmia, insuficiencia cardíaca o ictus isquémico con 146.139 controles (es decir, aproximadamente 1 caso por cada 4 controles) emparejados en función de la gravedad de la EPOC y los factores de riesgo cardiovascular.

Una primera prescripción de un fármaco agonista beta-2 de acción prolongada en los 30 días previos se asoció con un riesgo 1,5 veces mayor de sufrir un evento cardiovascular en comparación con los controles (riesgo relativo [RR] estimado 1,5; intervalo de confianza del 95% [IC95]: 1,4 – 1,7), incluso entre aquellos sin antecedentes conocidos de cardiopatía [4].

Esta diferencia desapareció con una mayor duración de uso.

Otros estudios con resultados consistentes. En EE UU se realizó un estudio de cohortes durante el período 2001-2012 con un total de 61.651 pacientes con EPOC, mayores 40 años, identificados en una base de datos de una empresa de seguros [5].

Alrededor del 4% de los pacientes fueron hospitalizados o atendidos en un servicio de urgencias por un trastorno cardiovascular durante los 90 días posteriores al inicio del tratamiento con un broncodilatador inhalado de acción prolongada. El riesgo fue mayor con un agonista beta-2 de acción prolongada que con un antagonista muscarínico (RR = 1,3; IC95: 1,1 – 1,6) [5].

Durante el período 2009-2011 se realizó un estudio de casos y controles con una cohorte surcoreana de más de 1 millón de pacientes con EPOC a quiénes rescribieron fármacos inhalados. 11.054 pacientes presentaron un infarto de miocardio. La administración de agonistas beta-2 de acción prolongada durante al menos 30 de los 90 días previos al evento se observó con mayor frecuencia en pacientes que habían experimentado un infarto de miocardio que en los controles no afectados: riesgo relativo estimado 1,3 (IC95: 1,1 – 1,6) [6].

Mecanismo simpaticomimético. Los agonistas beta-2 tienen propiedades simpaticomiméticas en el organismo, y algunas de ellas se emplean en medicina, como para la broncodilatación y la relajación uterina. También actúan, en menor medida, sobre los receptores beta-1 que se encuentran principalmente en el miocardio, lo que provoca un incremento de la frecuencia y la contractibilidad cardíaca, una aceleración de la conducción auriculoventricular y un aumento del automatismo cardíaco. Así mismo se acompañan de riesgo de angina, infarto de miocardio y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma [2, 7, 8].

En Francia, las Fichas Técnicas para estos fármacos no son del todo explícitas. Por ejemplo, la Ficha Técnica para Serevent°, basado en salmeterol, con fecha de agosto de 2018, aconseja “precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular pre-existente”, pero no menciona claramente el riesgo de arteriopatía coronariaso de eventos cardiovasculares en general [9].

En la práctica. De acuerdo con las propiedades farmacológicas conocidas de los agonistas beta-2, los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo cardiovascular relacionado con los agonistas beta-2 de acción prolongada en pacientes con EPOC, particularmente al comienzo del tratamiento.

Es importante tratar este tema con los pacientes cuando se considera el uso de uno de estos fármacos, teniendo en cuenta que los antagonistas muscarínicos inhalados también conllevan un riesgo de efectos adversos cardiovasculares [10].