Investigaciones

Charles Piller [1] informa sobre los resultados de una investigación realizada por Science que tenía como objetivo documentar como la FDA supervisa los ensayos clínicos. Para ello, investigadores de Science analizaron 1.600 documentos de la FDA, que lograron obtener a través de un derecho de petición (Freedom of Information Act o FOIA), sobre ensayos que violaron el reglamento y la ley. Resumimos los puntos más relevantes.

El articulo empieza contando la historia del osteópata, Michael Harris, a quién la FDA ha estado llamando la atención durante casi una década por errores atroces durante la implementación de ensayos clínicos que estaban bajo su supervisión. Harris tiene una empresa privada, Aspen Pharmaceuticals, que se dedica a la evaluación de medicamentos, incluyendo algunos para el dolor posquirúrgico, la esquizofrenia pediátrica y la migraña. Al supervisar los ensayos clínicos, la FDA detectó, en varias ocasiones, que no se obtuvo el consentimiento informado de los participantes, que los exámenes médicos los hizo personal no calificado, se ocultaron resultados anormales de laboratorio, y no se informó si los participantes en los ensayos estaban tomando opioides, antidepresivos o antipsicóticos, lo que además de poner en riesgo a las participantes podría haber sesgado los resultados de los ensayos clínicos. La FDA dijo que los archivos de Aspen estaban desorganizados, eran contradictorios y a veces las fechas de los documentos se pusieron posteriormente, por lo que se puede cuestionar su precisión y veracidad.

La FDA calificó las violaciones encontradas como “fraude”, “mala conducta científica”, y “violaciones importantes de la protección de los participantes”. Estas irregularidades y otras se detectaron en 2014, 2015 y 2019; y Harris admitió su responsabilidad por algunas, no aceptó otras y prometió mejorar. A pesar de que todas estas trasgresiones pueden acarrear multas, o se puede descalificar permanentemente a los trasgresores e impedir que sigan haciendo investigación clínica, e incluso se puede llevar a juicio, la FDA no hizo nada de eso. La FDA tampoco publicó los problemas que había detectado, ni se puso en contacto con los participantes en los ensayos clínicos para decirles que podían haber estado en peligro, ni advirtió a las empresas sobre los posibles problemas con la calidad de los datos. Por lo que las empresas siguieron contratando a Aspen. Desde el 2011, Aspen ha realizado al menos 65 ensayos clínicos, y en este momento Aspen está reclutando pacientes para ensayos relacionados con la enfermedad de Alzheimer, autismo, depresión y otros problemas graves de salud.

Science, tras revisar las supervisiones de ensayos clínicos que ha hecho la FDA durante los últimos 11 años concluye que lo sucedido con Harris no es una excepción. La FDA, cuando supervisa los ensayos clínicos, es laxa, lenta y reservada. Incluso cuando los inspectores han encontrado evidencia de que se ha perjudicado a los sujetos de investigación o se ha afectado la calidad de los datos, pocas veces se puede llegar a constatar que se han corregido las causas subyacentes de estos problemas. Con frecuencia, la agencia no se aseguró de que se hubieran adoptado las medidas correctivas, y a veces cerró los casos sin verificar la información que proporcionaron los acusados.

El número de cartas de advertencia que ha emitido la FDA han ido en descenso. Durante los primeros tres años de la administración Obama, la FDA escribió 99 cartas de advertencia por trasgresiones graves durante la implementación de los ensayos clínicos, durante los últimos tres años de Obama solo 36, y durante los tres años de la administración Trump solo 12.

La FDA cuenta con 102 inspectores para responder a las quejas graves que presentan delatores, para las inspecciones de rutina a los centros de investigación y a los comités de ética de investigación (CEIs). Durante el periodo de tiempo estudiado por Science, la FDA realizó 6700 inspecciones. Como resultado de la inspección, la FDA puede otorgar una serie de calificaciones, desde “No requieren ninguna acción oficial de la FDA (no action)”, “se indican recomendaciones oficiales (official action indicated u OAI), que exige que el transgresor resuelva el problema, a cartas de advertencia que amenazan con más acciones regulatorias si los involucrados no solucionan los problemas rápidamente. En casos extremos la agencia también puede descalificar al investigador, es decir revocar su capacidad para seguir haciendo investigación clínica.

Según Science, la FDA rara vez impone sanciones, la mayoría de las veces dice que no se requiere ninguna acción oficial de la FDA, y solicita correcciones voluntarias

Desde 2009, la FDA ha emitido 291 cartas OAI dirigidas a instituciones o investigadores, el 4% para corregir problemas graves, ilegales y que podrían acarrear peligros. Es más, algunas veces los funcionarios de la FDA rebajaron el problema que los inspectores habían catalogado como OAI, que requieren una visita para corroborar que los problemas se han solucionado, a “correcciones voluntarias”.

El presupuesto de la FDA para hacer cumplir la ley ha ido aumentando y con la administración Trump aumentó de forma significativa, sin embargo, el número de investigadores que fueron descalificados, de cartas de advertencia que se escribieron y de OAI se redujo a una tercera parte o menos. Durante los primeros tres años de la administración de Obama el 6% de las inspecciones se calificaron como OAIs, y durante la administración Trump solo el 1%. Incluso las cartas de “cambios voluntarios” se redujeron y aumentaron las de “No se requiere ninguna acción oficial”. Durante la administración Obama se descalificó a una media de tres investigadores por año, durante la administración Trump solo a dos durante los primeros tres años.

De los 291 casos OAI que identificó Science, los reguladores solo cerraron formalmente 71 casos; no hay documentos que ayuden a entender que sucedió en los otros 220. Science solicitó información adicional para 28 casos, y 10 meses más tarde la FDA proporcionó documentos para 16 de ellos. En uno de esos casos el investigador se comprometió a no volver a hacer ensayos clínicos y luego violó esa promesa, sin que la agencia hiciera nada.

A veces la FDA ha cerrado casos sin que se haya solucionado el problema. Science relata el ejemplo de un director médico que había inscrito a pacientes con problemas renales y les dio dosis excesivas de un medicamento que hubiera podido dañar aún más sus riñones. El investigador respondió con un plan para prevenir las sobredosis, pero la FDA respondió diciendo que no era suficiente. Sin embargo, el mismo día que la FDA envió esa respuesta, la agencia envió una carta cerrando el caso.

Cuando la FDA da seguimiento a los procesos que inicia, tarda mucho en tomar decisiones. Según las bases de datos, entre las 291 OAIs, hay docenas de casos en que la FDA tardó entre 10 meses y 14 años en emitir una carta de advertencia.

En 2015, la agencia emitió un OAI después de inspeccionar un IRB de un hospital de Pensilvania que anualmente supervisa más de 100 ensayos. Los hallazgos de la agencia dan a entender que el CEI no funcionaba: problemas en los registros, ni siquiera tenían una lista actualizada de los miembros del CEI y sus calificaciones, ni un registro de asistencia, y se sabe que se aprobaron los ensayos sin quórum; las revisiones de los ensayos fueron superficiales; les faltaban documentos de políticas internas de funcionamiento; no informaron a la FDA ni a los líderes del hospital cuando surgieron problemas en el ensayo; y la formación de los miembros del CEI era deficiente o nula. Según los documentos de la FDA, la agencia esperó 4 años para darle seguimiento. En una segunda inspección, en 2019, se encontraron muchos de los mismos problemas, lo que resultó en una carta de advertencia. Solo entonces el CEI resolvió finalmente las deficiencias.

La FDA identificó problemas parecidos en un CEI de St. Louis en 1998, 2003 y 2012. El CEI solucionó los problemas en el 2012 cuando la FDA le envió una carta de advertencia.

El escándalo de los ensayos clínicos que estalló en Minnesota en 2018 ilustra cómo la lenta y laxa respuesta de la FDA puede representar un peligro para la salud pública. Ese año, el grupo de defensa del consumidor Public Citizen y más de 60 médicos y especialistas en ética médica alegaron que un gran hospital comunitario de Minneapolis operado por Hennepin Healthcare había violado los requisitos de consentimiento informado en ensayos que compararon la ketamina, un poderoso sedante y anestésico, con otros medicamentos para las personas agitadas que llegan a la sala de emergencias. Según los críticos, los médicos de urgencias no obtuvieron el consentimiento informado de los participantes en el ensayo, a pesar de que la ketamina tenía muchas más probabilidades de causar problemas respiratorios graves y trastornos del movimiento.

Los inspectores de la FDA confirmaron las fallas en el consentimiento informado, y llegaron a la conclusión de que el CEI de Hennepin había eliminado al requisito de obtener el consentimiento y no estableció otras medidas para proteger los derechos y el bienestar de esos sujetos. Además, los inspectores dijeron que los investigadores no informaron adecuadamente los eventos adversos graves. Sin embargo, la agencia no clasificó la inspección como OAI, ni envió una carta de advertencia.

La FDA ya sabía de supuestos problemas con la investigación de ketamina de Hennepin en el mismo hospital antes de recibir las acusaciones de Public Citizen. En 2014, la agencia inspeccionó un ensayo, dirigido por Brian Driver y James Miner, que comparaba la ketamina con otro fármaco que se utiliza para sedar a los pacientes antes de entubarlos para que puedan respirar. Al igual que en los ensayos posteriores, la agencia detalló las fallas en la obtención adecuada del consentimiento informado.

En una visita de seguimiento realizada en 2016, la FDA encontró que Driver y Miner no informaron adecuadamente de 13 muertes de pacientes al CEI de Hennepin. En respuesta a la FDA, Driver reconoció su error e informó de tres muertes, pero no abordó las otras 10, y la FDA no solicitó más información sobre ellas. En un correo electrónico a Science, Driver escribió que la FDA nunca había hablado de esas muertes adicionales con él, pero reconoció no haber informado sobre las muertes de las 13 personas señaladas inicialmente por la FDA, ni de otras 10 en otro ensayo que tampoco documentó. Driver atribuyó las 23 muertes a enfermedades agudas o lesiones no relacionadas con los medicamentos del estudio, como sepsis, accidente cerebrovascular y ataque cardíaco.

La FDA, a pesar de haber detectado problemas con los estudios de ketamina desde 2014, nunca emitió una carta de advertencia ni exigió que los investigadores de Hennepin modificaran los procedimientos de los ensayos. Tampoco impuso restricciones al hospital ni al CEI, ni exigió que se comunicaran con los participantes en los ensayos clínicos que sufrieron eventos adversos para explicarles los resultados de la inspección.

Desde 2008, la FDA ha revocado la capacidad para investigar a 24 investigadores, en su mayoría por falsificación deliberada y repetida de datos u otra información. La descalificación prohíbe que los científicos reciban medicamentos o dispositivos experimentales, y que realicen cualquier ensayo que involucre medicamentos u otras sustancias reguladas por la FDA, pero las compañías farmacéuticas a menudo continúan derrochando dinero y prestigio con investigadores deshonrados. Además, mientras la FDA decide si descalifica o no a un investigador, un proceso que lleva, en promedio, más de 3 años, este puede seguir realizando ensayos clínicos.

Science presenta el ejemplo del alergólogo-inmunólogo de Oregón, James Baker. Entre 2009 y 2017, la FDA inspeccionó los ensayos dirigidos por Baker en cuatro ocasiones, e identificó violaciones en cada una de sus visitas. Baker prometió, una y otra vez, que mejoraría, pero repetidamente rompió sus promesas, y la agencia esperó hasta 2018 para descalificarlo.

Los abusos de Baker no fueron meros tecnicismos. La FDA dijo que “suponían riesgos innecesarios para los seres humanos y ponían en peligro la integridad de los datos”. Los inspectores encontraron fallas en el consentimiento informado que involucraban a niños y adultos, algunos de los cuales recibieron medicamentos experimentales para la alergia o tratamientos inmunológicos o biológicos, a pesar de estar tomando otros medicamentos, como medicamentos para la tos y antibióticos, que podrían interactuar con ellos. No documentó ni hizo el seguimiento adecuado de la visita de un niño por dolor abdominal intenso a urgencias. Inscribió a personas que no cumplían los criterios de elegibilidad, o tenían problemas de salud que deberían haberlas descalificado y algunas participaron en más de un ensayo. La FDA dijo que las historias clínicas de Baker no estaban bien hechas, algunos pacientes recibieron sobredosis de medicamentos experimentales y varias veces realizó ensayos sin la aprobación del CEI. Baker reconoció a los inspectores de la agencia que uno de sus empleados, que no tenía credenciales médicas relevantes, recetó medicamentos a los participantes, y trabajó en 30 de sus ensayos.

La FDA finalmente descalificó a Baker tras sorprenderlo retocando muchos informes de ensayos clínicos que había realizado a partir de 2013. Los registros indicaron que realizó exámenes de pacientes en Oregón cuando en realidad estaba en Las Vegas, Hawai y en otros lugares asistiendo a reuniones médicas y, en un caso, a una boda. (Los inspectores de la FDA se habían percatado en 2015 de que había falsificado los registros de manera similar, cuando admitió que se había “ido a pescar” en los días en que supuestamente vio pacientes del ensayo).

Los documentos de la FDA muestran que Baker realizó al menos 115 ensayos clínicos entre 2005 y 2017, algunos de los cuales eran estudios pivotales. Sin embargo, la FDA lo descalificó al revisar solo algunos de esos ensayos, y no investigó los otros. Desde que la FDA detectó que Baker falsificaba los datos en 2016 hasta que lo descalificaron en el 2019, Sanofi le pagó US$1,2 millones para hacer ensayos.

Sin embargo, Baker, a pesar de estar descalificado sigue beneficiándose. Sanofi transfirió la responsabilidad de los ensayos de Baker a otro médico que trabaja en su centro de investigación, y puede seguir llevando su otra compañía, Xtract Solutions, que provee tecnología para las alergia e inmunología a hospitales y médicos. En 2014, la FDA emitió una carta de advertencia a Baker y Xtract por supuestamente vender “dispositivos adulterados” y no establecer ni mantener procedimientos de control de calidad para sus sistemas de llenado de jeringas, cuyo objetivo es acelerar la administración de vacunas durante las pandemias.

Cuando la FDA no denuncia estas transgresiones, está protegiendo a los investigadores y a los patrocinadores de posibles juicios por malapráctica, en lugar de defender los intereses del público en general.

Tanto el artículo de Piller [1] como otro de Kashmira Gander [2] incluyen testimonios de expertos en la regulación de ensayos clínicos y de bioeticistas lamentando el deterioro de las labores de inspección de la FDA.