Reclutamiento, Consentimiento Informado y Perspectivas de los Pacientes

Cuando se lanzó un estudio clínico sobre el asma a fines de 2019 en Louisiana, Patricia M (no es su nombre real) se inscribió. Pero ella no fue totalmente honesta sobre su elegibilidad.

“Uno de los criterios era que no podía haber tomado esteroides de prednisona en las últimas dos o tres semanas. En realidad había tomado prednisona unos días antes, así que mentí y dije que no”, dijo a Medscape Medical News. De lo contrario, dice, “eso me habría dejado fuera del estudio”.

Para otro estudio, sobre alergias graves y pólipos nasales, Patricia omitió su historia de consumo de medicamentos.

“Estaban probando diferentes aerosoles nasales para ver qué tan bien encogían los pólipos nasales. Querían probar Nasacort [Sanofi]. En realidad, yo ya estaba usando Nasacort, pero les dije que no”, dice.

“No me pareció bien haber hecho esto. Por lo general, soy una persona honesta”, agrega. “Pero el estudio pagaba US$400”.

Los investigadores verificaron su licencia de conducir, solicitaron una nota de su médico, fotos de sus medicamentos de venta con receta y permiso para acceder a su portal de salud. “Si no tiene asma, diabetes o hipertensión, no podrá fingir y participar en un estudio”, dice Patricia.

Para los investigadores, estos denominados “sujetos de estudio profesionales” son mucho más que una molestia. Sus engaños pueden arruinar las posibilidades de que un medicamento que de otro modo sería efectivo llegue al mercado, pudiendo destruir las esperanzas y poniendo en peligro la salud de pacientes reales que viven con una variedad de enfermedades agudas y crónicas.

La tergiversación de los problemas médicos, no revelar con precisión los medicamentos que están tomando o fabricar una respuesta de los efectos que ha producido el producto que se está testando también pueden sesgar los resultados, en algunos casos lo suficiente como para invalidar los resultados e incluso detener la investigación adicional.

Tratamiento gratuito
Janette P, quien también aceptó compartir su historia solo bajo condición de anonimato, admite que mintió para participar en ensayos clínicos pagados.

Se ha inscrito en tres estudios durante los últimos 5 años. “No aparecen con tanta frecuencia, y no estoy dispuesta a inscribirme en muchos de ellos. Si quieren probar algo nuevo conmigo, les digo que no”.

El primer estudio evaluó el uso no autorizado de toxina botulínica. No recibió ningún pago “pero fue un tratamiento gratuito”.

Desde entonces, se ha inscrito en un estudio posterior de la toxina botulínica, esta vez evaluando una formulación que no requiere reconstitución antes de la inyección. Los investigadores hacen un análisis de sangre, un ECG y otras pruebas de forma regular, dice.

Con la excepción del primer estudio no remunerado, la ex maestra de 67 años de Arizona complementa su jubilación con el dinero que gana participando en investigaciones médicas y grupos focales.

Como Patricia, mintió acerca de no haber usado el tratamiento. “Una de las preguntas era ‘¿Alguna vez ha usado Botox?’ Y dije que no”, dice Janette. “Quería entrar al estudio. Quería Botox gratis, así que participé. Y me pagaron, ¿por qué no iba a hacerlo?”

Janette también ha mentido sobre su edad.

“A los 65 años, muchas de las oportunidades desaparecen”, dice. Hasta ahora, nadie ha verificado su identificación. “Si Ud, no me va a pedir que demuestre mi edad, le diré que soy más joven”.

Utilizar el engaño, dice, “fue un poco incómodo, pero no fue difícil”.

Más allá de la generación de ingresos, al participar en estos estudios, tanto Patricia como Janette creen que están contribuyendo a la investigación médica y a la sociedad en general.

“Una bendición”
Chris W, un hombre de California de unos 40 años que también pidió que no divulgáramos su apellido, dice que nunca ha calificado para participar en un estudio utilizando medios engañosos, pero se ha encontrado con personas que sí lo han hecho.

“He conocido a gente fantástica y también he conocido a gente loca”, dijo. Algunas personas ingresan a los ensayos con buenas intenciones y otras “no sienten que tengan que seguir las reglas”, dice a Medscape Medical News.

Los ensayos clínicos ofrecen un flujo de ingresos que agradece y que ha utilizado constantemente durante la última década para mantenerse y pagar sus deudas.

Pero más allá del dinero, dice, lo está haciendo como una forma de ayudar y aportar beneficios. Por una prueba con un medicamento contra el Alzheimer le pagaron US$31.000 y tuvo la sensación de ser útil.

“Como mi abuela tiene Alzheimer, me sentí más motivado”, dice. “Es un buen sueldo, pero al final, si puedes ayudar más con un medicamento que podrían darle a tu abuela y ayudarla… [o] darle una mejor calidad de vida … es simplemente genial”.

Recientemente completó el despistaje para otro estudio de Alzheimer. Este paga US$10.000. Para él, los ensayos clínicos como estos, que son muy lucrativos, que le dan más libertad financiera, son “una bendición”.

“Me atrapaste”
Las personas que participan en ensayos clínicos con engaños, ya sea que mientan sobre su identidad, historial de salud o inscripción simultánea en múltiples estudios, no solo sesgan los resultados de la investigación sino que ponen en riesgo su propia salud y seguridad.

A diferencia de los estudios que involucran afecciones como la hipertensión, donde los posibles participantes se someten a exámenes biológicos objetivos cuando se inscriben en el ensayo, los ensayos que investigan afecciones como la depresión, la ansiedad y el dolor crónico, generalmente se basan en síntomas auto informados y son más susceptibles al fraude.

Thomas Shiovitz, MD, psiquiatra y fundador de California Neuroscience Research Medical Group Inc, Sherman Oaks, California, informa a Medscape Medical News que “Un sujeto fue a varios sitios, siete que yo sepa, en el transcurso de menos de 12 meses, a menudo simultáneamente, afectando negativamente varios estudios [psiquiátricos] simultáneamente”,.

Al ser confrontado, el sujeto que cometió fraude para estar en el estudio dijo: “¡Me atrapaste!” informa Shiovitz, quien también es presidente de CTSdatabase LLC, una empresa comercial de bases de datos de participantes en ensayos clínicos.

El engaño de otros sujetos profesionales puede ser más obvio.

“Estaba haciendo ensayos clínicos y me encontraba con personas que simplemente me estaban mintiendo. Fue evidente cuando miré sus historias clínicas”, dice Eric Devine, PhD, profesor asistente de psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston.

Devine agrega: “Lo hacía incluso gente que regresaba, que yo conocía y sabía que tenían una identidad diferente, y me daban un nombre diferente o detalles diferentes porque querían participar en uno de mis estudios”. Así que comencé a controlar mucho para tratar de no inscribir a las personas que amenazan la validez del estudio, pero que también representan una amenaza para ellos mismos”.

Investigación “el capo de los ensayos”
Un estudio de 100 personas realizado por Devine y sus colegas mostró que el 75% de los que habían participado en dos o más ensayos durante el año anterior informaron que habían engañado a los investigadores sobre su estado de salud.

Casi un tercio ocultó problemas de salud, el 28% no informó los medicamentos que le habían recetados y el 20% ocultó información sobre el uso de drogas recreativas. Además, el 25% de la muestra dijo que había exagerado sus síntomas para optar a un ensayo, y el 14% fingió tener una condición de salud relevante.

Devine también descubrió evidencia de que había un “capo de los ensayos” que daba pistas a sujetos profesionales y les aconsejaba cómo mejorar sus posibilidades de ingresar a uno de los estudios de Devine.

“Un capo trato de entrar en nuestro estudio porque nuestro reembolso era [muy alto]. Estábamos pagando US$60 al inicio”, dice Devine, “pero ellos tuvieron que pagar US$40 para averiguar qué tenían que hacer para calificar”.

Cuando Devine y sus colegas redujeron el reembolso para el despistaje, “toda nuestra gente desapareció de la noche a la mañana”.

Algunas personas tratan de inscribirse en los ensayos clínicos como si fuera un trabajo, dice Devine, y son muy organizadas para ello. Citó el sitio web Just Another Lab Rat, una comunidad en línea que presenta las ubicaciones de los ensayos clínicos, estado de inscripción y criterios del estudio.

“En sus foros, hablan bastante abiertamente sobre cómo nos engañan. No es ningún secreto”, dice Devine.

Muchos sujetos profesionales se preocupan por si quedan excluidos de los ensayos clínicos. El moderador del foro ‘Vark’ señala que hay compañías como Verified Clinical Trials (VCT) y otras que tratan de detectar los engaños. Advierte a los miembros del foro sobre los ensayos que deben evitar si planean violar las reglas para inscribirse.

“Un verdadero dolor de cabeza”
Kerri Weingard, fundadora y directora de operaciones de la VCT, estima que del 14% al 25% de los sujetos solicitan inscripción en los sitios de investigación de EE UU violando los criterios del estudio.

Algunos, que se habían inscrito previamente en un estudio para pacientes con una afección específica, modifican su historial y luego se postulan a un ensayo posterior como controles sanos, dice. Por ejemplo, una persona que se inscribe en un estudio de diabetes en enero completa el ensayo y luego se inscribe en otro ensayo en mayo del mismo año como control saludable, alegando que no tiene problemas médicos.

Para Weingard “Esa es una de las cosas más importantes que vemos en el SNC [ensayos del sistema nervioso central]. Si piensa en ensayos de depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de pánico o ansiedad, van al sitio de investigación que hace estos estudios y dicen que tienen uno de estos trastornos y, como quieren ganar dinero… también se van a una unidad que buscan voluntarios sanos. Allí les dicen que nunca han tenido ningún problema”.

En una charla de 2019 en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Psicofarmacología Clínica, Weingard presentó un estudio de 113 ensayos del SNC. La población total incluyó 10.092 participantes evaluados por la VCT entre agosto de 2016 y marzo de 2019.

De un total de 498 violaciones a los criterios de inclusión o exclusión, 91 personas violaron el período de lavado, 45 intentaron calificar para otro estudio en el mismo sitio y 25 más en un sitio diferente, y 42 fueron sorprendidos tratando de inscribirse en más de un estudio.

Pero existen posibles soluciones.

El uso de registros de participantes como los de las empresas CTS, VCT y otros es “una manera fácil de eliminar algunas manzanas podridas”, dice Shiovitz. “Utilizar un registro de participantes lleva menos de 5 minutos y se hace antes de realizar procedimientos invasivos o que consumen más tiempo”. Supervisar la dosificación y el muestreo farmacocinético también son buenas ideas, dice.

Shiovitz y sus colegas llevaron a cabo un estudio que examinó el impacto de los sujetos profesionales en los estudios de migraña titulado “Un dolor de cabeza real: sujetos profesionales en ensayos de migraña”.

Identificaron a 2.192 sujetos en la base de datos de la CTS que solicitaron participar en una investigación sobre migraña. Descubrieron que casi el 19% intentó inscribirse en otro sitio de estudio durante un período de 18 meses. De este grupo, el 24% intentó postularse a otro ensayo de migraña. El 76% restante solicitó participar en estudios de depresión mayor, esquizofrenia y voluntarios sanos, entre otros.

Ingenuo vs Nefasto
A diferencia de aquellos que intencionalmente violan las reglas para ingresar a un ensayo clínico, hay otra categoría de ‘sujetos profesionales’ que es más ingenua que nefasta. Muchas personas no comprenden que no pueden participar simultáneamente en múltiples ensayos clínicos, dice Weingard.

“Les damos estos consentimientos informados de 20 páginas y esperamos que asimilen y comprendan todas las reglas que establecemos”.

Aunque el dinero sigue siendo una motivación frecuente, Devine, Weingard y otros señalan que algunos participantes actúan por desesperación clínica. La enfermedad de Alzheimer es un buen ejemplo.

“La gente está desesperada por encontrar algo que detenga, o al menos desacelere, esta enfermedad fatal que ellos o un ser querido tienen”, dice Keith Fargo, PhD, director de programas científicos y divulgación de la Asociación de Alzheimer en Chicago.

Desesperados por recibir un tratamiento que podría salvarles la vida, dice Fargo, estos individuos a veces viajan cientos de millas para inscribirse en múltiples sitios de estudio, tratando de aumentar sus posibilidades de ser asignados al azar a un grupo del ensayo que no sea placebo.

En su presentación a ASCP, Weingard citó a un paciente que se inscribió en un estudio de trastorno bipolar en un sitio, luego viajó 17 millas para inscribirse por segunda vez en un sitio diferente para el mismo estudio. VCT alertó sobre el intento.

¿Tecnología al rescate?
Algunos investigadores están recurriendo a empresas emergentes que ofrecen utilizar inteligencia artificial (IA), pruebas biomédicas y otras tecnologías avanzadas para minimizar la inscripción de sujetos profesionales en ensayos clínicos.

“La industria farmacéutica está utilizando cada vez más las tecnologías digitales, incluyendo las tecnologías de inteligencia artificial, que permiten la captura remota de datos de pacientes para acelerar la investigación, mejorar la calidad de los datos y aumentar enormemente la comprensión del comportamiento del paciente y cómo los pacientes responden al tratamiento fuera de la clínica, “Amanda Paley, directora de soluciones estratégicas a la investigación clínica en AiCure, una compañía que incorpora inteligencia artificial en el análisis avanzado de datos, dijo a Medscape Medical News en un correo electrónico.

Paley señala que la estrategia puede ayudar a abordar la inscripción engañosa, algo que, según ella, es un “problema endémico en la industria”.

Pero, aunque las empresas de ensayos clínicos individuales ofrecen soluciones, no existe una base de datos centralizada de inscripciones. Eso, dice Devine, es lo que realmente se necesita en este campo. Así como los investigadores tienen que registrarse en Clinicaltrials.gov, debe haber una base de datos nacional y centralizada de los inscritos en los ensayos clínicos.

“Eso puede sonar muy ‘como el Gran Hermano’ porque probablemente rastree a las personas con datos biomédicos para evitar el fraude”, dice Devine. “Pero piense en la calidad de nuestra información: puede salvar vidas o no hacerlo. ¿Realmente queremos tomar riesgos con la medicina como ciencia y dejarlo en manos de ‘Bueno, espero que no tengamos demasiados sujetos profesionales en este ensayo? “

Los datos biomédicos probablemente son una forma inteligente de manejar algunos de los problemas relacionados con los sujetos profesionales, agregó. La VCT y RSVP clínico, por ejemplo, ofrecen escanear las huellas dactilares para ayudar a los investigadores a identificar a los sujetos profesionales.

Evitar que los pacientes se inscriban simultáneamente en varios estudios no solo protege la investigación, también protege al paciente, dice Devine.

Alguien que recibe tratamiento para una condición que realmente tiene, por ejemplo, corre el riesgo de sufrir posibles efectos secundarios frente al beneficio de responder a la terapia. Pero alguien que finge tener una enfermedad no tendrá ningún beneficio clínico que compense esos efectos secundarios.

Weingard está de acuerdo y señala que se han producido efectos secundarios, eventos adversos graves e incluso muertes entre los sujetos del estudio que participaron en múltiples ensayos clínicos. Esto hace que sea imposible determinar si esos eventos se deben al uso de un agente único específico o a una interacción farmacológica.

Los sujetos profesionales también pueden sesgar los resultados de los ensayos cuando dicen que se adhieren perfectamente al tratamiento y no lo están tomando. “Disminuye su capacidad para separar el tratamiento activo del placebo”, dice Shiovitz.

“La caja de Pandora” en el horizonte
David McCann, PhD, y sus colegas del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, describen otro tema, uno que ellos llaman “destinado al éxito”. Estas personas fingen tener una afección, se inscriben en un ensayo y notifican síntomas que se resuelven rápidamente.

Descubren que es más fácil fabricar la remisión que la enfermedad. Tal comportamiento, señala McCann, puede aumentar sustancialmente la tasa de respuesta estadística al placebo, al tiempo que disminuye la gravedad de un efecto observado.

Cada vez hay más literatura que sugiere que el 30% de los sujetos profesionales de estudio no toman el fármaco del estudio de acuerdo con el protocolo, señala Paley. Paley explica que las personas que informan una adherencia excesiva sesgan los datos que los investigadores recopilan durante un estudio, dice.

Cuando los investigadores observan los resultados pueden malinterpretar el efecto de un fármaco en particular y poner en riesgo a futuros pacientes. Además, estos resultados falsos pueden y han causado el fracaso de ensayos con medicamentos, en algunos casos impididen que un medicamento potencialmente útil obtenga la aprobación y se comercialice.

“Estos sujetos exageran intencionalmente la adherencia”, dice Paley. “Esto no solo interfiere con la integridad de los datos, sino que puede llevar a que los resultados del ensayo se interpreten de forma incorrecta, poniendo en riesgo a futuros pacientes”.

O, dice, podría ocasionar el fracaso del ensayo, impidiendo el progreso de lo que de otro modo podría haber sido un fármaco potencialmente exitoso.

Incluso una vez que se hayan abordado todos estos problemas, Weingard ve otro peligro potencial en el horizonte: la inscripción en los ensayos en línea.

“En los próximos 2 a 3 años veremos un gran cambio hacia los ensayos virtuales. El médico interactuará con el participante por video y todo lo que se necesite para la prueba se enviará a su casa”.

Cuando esto suceda, dice, las personas no tendrán que presentarse en los sitios de investigación. Se hará todo virtualmente, dice Weingard, “si no se toman medidas para prevenir o minimizar la inscripción en múltiples ensayos se abrirá una ‘Caja de Pandora’ “.

Shiovitz es presidente de la CTSdatabase. Devine recibe fondos de los NIH (NIAAA y NIDA) para realizar ensayos clínicos. Weingard es fundador y director de operaciones de la Verified Clinical Trials. Fargo ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Paley es director de investigación clínica de soluciones estratégicas en la AiCure.