EE UU y Canadá

Puntos clave
Pregunta. ¿Cómo se ha utilizado el programa de aprobación acelerada de la FDA en áreas no oncológicas?

Resultados. En este estudio de cohorte, la FDA concedió la aprobación acelerada a 48 fármacos para 57 indicaciones no oncológicas entre 1992 y 2018, con una mediana de tiempo hasta la aprobación regular de 53,1 (IC del 95%, 38,7-70,2) meses. Nueve ensayos confirmatorios posteriores a la aprobación no lograron verificar su eficacia clínica, pero solo una indicación fue retirada por el fracaso del ensayo confirmatorio 136 meses después de su aprobación.

Significado. Estos resultados sugieren que el programa de aprobación acelerada de la FDA ha proporcionado acceso rápido a tratamientos para pacientes con enfermedades graves no oncológicas; sin embargo, una evaluación completa del fármaco tardará más de una década.

Resumen
Importancia. La FDA concede la aprobación acelerada a numerosas indicaciones de medicamentos para enfermedades graves o potencialmente mortales, como las enfermedades infecciosas y el cáncer, en base a criterios de valoración indirectos o subrogados. Los investigadores, incluida la FDA, han evaluado las consecuencias normativas y clínicas de este programa en la oncología, pero no se ha hecho una evaluación de cómo ha afectado a los fármacos no oncológicos.

Objetivo. Evaluar el programa de aprobación acelerada para indicaciones no oncológicas de los medicamentos durante un período de 26 años.

Diseño, entorno y participantes. Este estudio retrospectivo de cohorte utilizó datos disponibles públicamente sobre las indicaciones no oncológicas de medicamentos que la FDA aprobó por una vía acelerada entre junio de 1992 y mayo de 2018, que contaban con ensayos de preaprobación y confirmatorios para los medicamentos aprobados. Los datos se analizaron entre febrero y abril de 2022.

Resultados y medidas principales. El estudio estimó la mediana del tiempo transcurrido desde la aprobación acelerada hasta la aparición de resultados regulatorios, incluyendo su conversión a la aprobación regular, los cambios en las advertencias de caja negra que se incorporaron después de la aprobación, la finalización del ensayo confirmatorio y la publicación de los resultados del ensayo confirmatorio.

Resultados. La FDA concedió la aprobación acelerada a 48 fármacos para 57 indicaciones no oncológicas, incluyendo 23 (40%) tratamientos para el VIH, respaldados por 93 ensayos previos a la aprobación. Cuarenta y tres indicaciones (75%) obtuvieron una aprobación regular en una mediana de tiempo de 53,1 meses (IC del 95%, 38,7 a 70,2) desde el momento en que recibieron la aprobación acelerada. Se modificaron las advertencias de caja negra de la etiqueta para 27 indicaciones (47%) después de su aprobación, una mediana de 248,6 meses (IC del 95%, 51,8 a no estimable) después de recibir la aprobación acelerada. De los 86 ensayos confirmatorios requeridos, 17 (20%) no habían cumplido los requisitos posteriores a la aprobación. La mediana de tiempo hasta la finalización del ensayo confirmatorio fue de 39,4 (IC del 95%, 30,7 a 47,9) meses. Nueve ensayos (10%) no confirmaron la eficacia clínica, pero sólo una de las 8 indicaciones evaluadas (2%) se retiró debido al ensayo confirmatorio fallido, y se hizo 136 meses después de la aprobación. Se publicaron los resultados de 56 ensayos confirmatorios que se habían finalizado (65%), transcurriendo una mediana de tiempo de 52,5 (IC 95%, 35,6 a 82,2) meses desde la aprobación acelerada hasta la publicación.

Conclusiones y relevancia. Aunque el programa aceleró la aprobación de las indicaciones no oncológicas de los medicamentos en una mediana (IQR) de 53,1 (26,8-133,2) meses, a menudo se añadieron modificaciones a las advertencias de caja negra de la etiqueta que se relacionaron con la seguridad del producto, y a veces no se confirmó la eficacia clínica. Los resultados del estudio y el largo periodo de seguimiento sugieren que la evaluación exhaustiva de estos fármacos puede llevar más de una década.

Nota de Salud y Fármacos. En la discusión de este estudio, los autores dicen que, según la revisión realizada por la FDA en 2018 de las 93 indicaciones oncológicas a las que se les concedió la aprobación acelerada entre diciembre de 1992 y mayo de 2017, solo el 55% habían cumplido los requisitos posteriores a la aprobación y el 5% fueron retiradas por no haber demostrado eficacia. En el presente estudio, una mayor proporción de indicaciones no oncológicas acabó recibiendo la aprobación ordinaria, y se retiraron menos indicaciones por fracaso en los ensayos confirmatorios. Esto puede atribuirse, en parte, a que el período de seguimiento de los oncológicos fue bastante largo. También podría deberse a que los ensayos preaprobación de los medicamentos oncológicos no son muy buenos. La mayoría eran de un solo grupo y como criterio de valoración indirecto se utilizaba la tasa de respuesta, con umbrales bajos o modestos, y se sabe que solo se corresponde con la supervivencia global en el caso de ciertos tipos de cáncer.

El tiempo máximo desde la aprobación acelerada hasta la aprobación ordinaria superó los 18 años. En un caso, la primera advertencia de caja se emitió más de 20 años después de haber recibido la aprobación acelerada.

Los autores invitan a la FDA y a otras partes interesadas a que se aseguren de que se comunica plenamente el carácter provisional de los medicamentos no oncológicos aprobados por vías aceleradas a los pacientes, a los médicos y a otros usuarios, incluyendo el hecho de que una evaluación completa de los riesgos y beneficios puede llevar más de una década. En particular, los pacientes con enfermedades para las que no hay opciones de tratamiento seguirán utilizando medicamentos caros con falsas esperanzas, incluso en ausencia de pruebas suficientes de beneficio.

Los fármacos que reciben una aprobación acelerada se pueden convertir rápidamente en el estándar de atención, a pesar de las escasa evidencia sobre su eficacia. Las guías clínicas pueden seguir recomendando fármacos con ensayos confirmatorios fallidos a los que se ha retirado la aprobación.

Dado el reciente aumento de los precios de los fármacos asociados a este programa, se necesita más investigación para evaluar los costes reales de acelerar la aprobación de fármacos que finalmente resultan ineficaces o inseguros.

Otros expertos han sugerido que los precios de los medicamentos aprobados por vías aceleradas deberían reflejar el costo de producción, y no devengar beneficios para los patrocinadores hasta que no recibieran la aprobación definitiva.