Innovación

La FDA aprobó el 7 de enero de 2022 un nuevo fármaco para tratar el insomnio en adultos [1]. El fármaco, daridorexant (Quviviq), es un antagonista de los receptores de orexina y, por tanto, un fármaco “me too”, es decir, no es el primero de su clase química. Como es lógico, el fármaco no parece ser mejor que otros de su clase, y los problemas de seguridad superan una vez más los limitados beneficios del fármaco.

La orexina es un neuropéptido (una pequeña molécula proteica que actúa en el cerebro) que está relacionado con la vigilia. Por tanto, antagonizar (inhibir) la actividad de la orexina puede favorecer el sueño, pero la fisiología completa de los antagonistas de los receptores de orexina sigue siendo poco conocida [2].

La aprobación del daridorexant se basó principalmente en dos ensayos clínicos aleatorios que demostraron que el fármaco disminuye marginalmente la latencia del sueño (el tiempo que se tarda en conciliar el sueño) y el tiempo de vigilia (el tiempo de vigilia que interrumpe el sueño después de su inicio).

El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ya había clasificado a los antagonistas de los receptores de la orexina y otras clases de fármacos para tratar el insomnio como “No usar” porque las estrategias no farmacológicas son más seguras y eficaces [3,4]. La revisión de los datos de los ensayos clínicos con daridorexant nos llevó a concluir que también debería clasificarse como un fármaco “No usar”.

Antecedentes del problema del insomnio
Los criterios de diagnóstico estándar definen el insomnio como una dificultad para iniciar o mantener el sueño que produce un malestar clínicamente significativo o un deterioro del funcionamiento social, laboral, académico, conductual o de otras áreas importantes de la vida diaria [5]. El diagnóstico de insomnio requiere que dichas dificultades duren al menos tres meses y se produzcan al menos tres veces por semana, y se considera inadecuado si estos problemas coexisten con una afección mental (por ejemplo, un trastorno de estrés postraumático) u otro problema médico (por ejemplo, dolor articular o muscular) que explica las interrupciones del sueño.

La Asociación Americana del Sueño señala que el insomnio es el trastorno del sueño más frecuente y que aproximadamente el 10% de los adultos padecen “insomnio crónico” [6].

Los tratamientos de primera línea para el insomnio incluyen medidas para mejorar la higiene del sueño, así como intervenciones conversacionales y conductuales (psicoterapias), especialmente intervenciones estandarizadas como la terapia cognitivo-conductual diseñada específicamente para abordar los problemas del sueño.

Hay dos clases de medicamentos aprobados por la FDA específicamente para el insomnio: Los fármacos Z (eszopiclona [Lunesta], zaleplon [Sonata] y zolpidem [Ambien, Edluar, Zolpimist]) y los inhibidores de la orexina (lemborexant [Dayvigo], suvorexant [Belsomra] y el recientemente aprobado daridorexant), todos ellos designados como “No usar”.

Ensayos clínicos de daridorexant [7, 8]
El primer ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo que utilizó la FDA para justificar la aprobación del daridorexant constaba de tres grupos, cada uno de ellos compuesto por 310 sujetos con insomnio de moderado a grave. Un grupo recibió 25 miligramos (mg) de daridorexant al día, otro recibió 50 mg de daridorexant al día, y el tercer grupo recibió un placebo al día, todos ellos antes de acostarse y durante un máximo de tres meses. Los criterios primarios de valoración fueron la latencia del sueño y el tiempo de vigilia. Los secundarios fueron el tiempo total de sueño autoreportado y una puntuación estandarizada de “somnolencia” diurna.

Dos tercios de los sujetos del ensayo eran mujeres, el 90% eran blancos y su edad media era de 55 años. La media del tiempo de sueño autoreportado fue de 5 horas y 13 minutos por noche.

Tres meses después de iniciar el tratamiento diario en este primer ensayo, hubo una reducción estadísticamente significativa (en comparación con el placebo) de la latencia del sueño en los grupos que recibieron dosis de 25 y 50 mg de daridorexant, con una media de 8 y 12 minutos por noche, respectivamente; en cuanto al tiempo de vigilia, las reducciones significativas fueron de 12 y 18 minutos por noche, respectivamente. El tiempo total de sueño reportado, comparado con los sujetos en el grupo placebo, aumentó de manera similar: 10 y 20 minutos por noche, respectivamente, mientras que la puntuación de somnolencia diurna disminuyó sólo en 1 y 2 puntos, respectivamente, en una escala de 0 a 40, donde un cambio de 4 puntos o más se considera clínicamente significativo. Esa reducción en la puntuación de la somnolencia no fue estadísticamente significativa para la dosis de 25 mg.

El segundo ensayo aleatorizado que utilizó la FDA para justificar la aprobación del daridorexant fue similar al primero, siendo la principal diferencia que se seleccionaron dosis más bajas. En este segundo ensayo también participaron tres grupos con 307 a 309 sujetos por grupo que recibieron 10 mg de daridorexant, 25 mg de daridorexant o un placebo diariamente antes de acostarse durante un máximo de tres meses. Los resultados fueron los mismos que los del primer ensayo, descrito anteriormente. Los sujetos del segundo ensayo eran un 69% mujeres, un 88% blancos, con una edad media de 57 años y un promedio de horas de sueño autoreportado de 5 horas y 8 minutos por noche.

Tres meses después de iniciar el tratamiento diario en este segundo estudio, en comparación con el placebo, solo se evidenciaron reducciones estadísticamente significativas en la latencia del sueño y el tiempo de vigilia con la dosis de 25 mg, con una media de 10 minutos por noche para la latencia y de 9 minutos por noche para el tiempo de vigilia. La dosis de 25 mg también provocó un aumento medio estadísticamente significativo de sólo 19 minutos por noche en el tiempo total de sueño autoreportado y un punto de reducción media en la puntuación de la escala de somnolencia.

En consecuencia, los dos ensayos demostraron que la eficacia de daridorexant para tratar el insomnio se limita a sólo varios minutos más de tiempo de sueño ininterrumpido por noche, lo cual no es clínicamente significativo, y hay aún menos pruebas que indiquen que el fármaco mejora el funcionamiento durante el día.

Además, como ocurre con otros fármacos contra el insomnio, el daridorexant puede provocar numerosos efectos adversos, en algunos casos potencialmente graves, como mareos, dolores de cabeza, fatiga, somnolencia diurna, alteraciones de la conducción, efectos de dependencia y abstinencia, empeoramiento de las ideas de suicidio y depresión, parálisis del sueño y otros problemas complejos relacionados con el sueño (por ejemplo, el sonambulismo), y si se consumen durante de embarazo acarrea riesgos para el mismo y para el feto (la FDA ha exigido estudios de vigilancia posteriores a su comercialización para documentar mejor este efecto) [9, 10].

Lo que puede hacer
No tome daridorexant ni ningún otro fármaco para los problemas de sueño porque los riesgos asociados a su uso superan sus beneficios marginales.

Para controlar los problemas de sueño continuos o recurrentes, recurra a terapias no farmacológicas para el insomnio, como una buena higiene del sueño, terapia cognitiva conductual para el sueño e intervenciones conductuales (como la restricción del sueño y el control de estímulos). Ejemplos de buenas prácticas de higiene del sueño son evitar los productos que contienen cafeína, la nicotina o el alcohol (especialmente a última hora del día); evitar las comidas copiosas al menos dos horas antes de acostarse; y crear un ambiente propicio para el sueño, como utilizar tapones para bloquear el ruido y dormir en una habitación oscura.

También es importante consultar a un profesional de la salud sobre cualquier afección médica o medicamento que pueda estar contribuyendo a su insomnio.