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Nada nuevo
En un ensayo clínico con 307 pacientes que lo comparó con diferentes tratamientos quimioterápicos, no se demostró una reducción de la mortalidad; en algunos casos, provocó efectos adversos autoinmunes graves. El descubrimiento de una frecuencia más baja de efectos adversos graves en el grupo de pembrolizumab pierde solidez porque este estudio se realizó sin enmascaramiento.
Keytruda – pembrolizumab concentrado para solución para infusión intravenosa
MSD
El tratamiento de primera línea habitual para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico es la quimioterapia citotóxica basada en fluorouracilo, a veces en combinación con oxaliplatino (protocolo “FOLFOX”) o con irinotecán (protocolo “FOLFIRI”). Se debería considerar la combinación con un inhibidor de EGFR (epidermal growth factor receptor) como cetuximab cuando las células tumorales no tienen una mutación genética en la familia de genes RAS. Combinar la quimioterapia con un inhibidor VEGF (factores de crecimiento endotelial vascular) como bevacizumab no prolonga la supervivencia. Tanto el cetuximab como el bevacizumab conllevan un riesgo de efectos adversos graves que afectan la calidad de vida [1].
En el cáncer colorrectal, las células tumorales a veces tienen anomalías genéticas específicas que provocan una deficiencia de las proteínas que participan en la reparación de los apareamientos erróneos del ADN. Estas proteínas cumplen una función importante en prevenir que ocurran errores en la secuenciación del ADN. Cuando estos errores involucran a secuencias cortas de ADN que se repiten decenas de veces en el genoma (las llamadas secuencias de microsatélites), la inestabilidad de microsatélites se considera “alta”. En las células cancerosas de aproximadamente un 4% de los pacientes con cáncer colorrectal hay una inestabilidad de microsatélites alta, o un sistema deficiente de reparación de apareamientos del ADN [2,4]. No se demostró que este estado tumoral afecte las diferentes modalidades del tratamiento [2,3].
El pembrolizumab es un anticuerpo inmunoestimulante dirigido contra el receptor PD-1 en algunos linfocitos T [2]. Ya estaba autorizado en la UE para tratar diferentes tipos de cáncer, y ahora también se ha autorizado como monoterapia para el tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cuando las células cancerosas expresan una inestabilidad de microsatélites alta o una deficiencia en el sistema de reparación de apareamientos del ADN. Cabe destacar que en este tipo de tumores parece haber una sobreexpresión de los receptores PD-1 [2,4].
La evaluación del pembrolizumab para este problema clínico se basa en un ensayo clínico aleatorizado en 307 pacientes que, en general, tenían un buen estado de salud [2,3]. Se los aleatorizó, sin enmascaramiento, para recibir pembrolizumab o quimioterapia FOLFOX o FOLFIRI, con o sin cetuximab o bevacizumab, según la preferencia del investigador. El 70% de los pacientes en el grupo control recibieron un tratamiento que incluía bevacizumab. Después de una mediana de seguimiento de 28 meses, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad global (uno de los dos criterios de valoración principales): 37% en el grupo de pembrolizumab frente a 45% en el grupo de quimioterapia. En el momento de hacer este análisis, el 36% de los pacientes en el grupo tratado con quimioterapia habían recibido pembrolizumab después de que la enfermedad empeorara, lo que reduce las posibilidades de detectar cualquier diferencia entre los grupos, si la hubiera. La mediana de tiempo hasta el progreso radiológico del cáncer (que representa un 80% de los eventos) o la muerte fue de 16,5 meses en el grupo tratado con pembrolizumab frente a 8,2 meses en el grupo tratado con quimioterapia (p=0,0002) [2].
El pembrolizumab acarrea principalmente un riesgo de trastornos autoinmunes —relacionado con sus efectos inmunoestimulantes— que afectan a varios órganos. Se han informado aumentos transitorios del tamaño de los tumores durante el primer mes del tratamiento con pembrolizumab [5,6]. En el ensayo clínico descrito arriba, el análisis de los efectos adversos es problemático: el estudio no fue enmascarado, y el 81% de los pacientes tratados con quimioterapia también recibieron bevacizumab o cetuximab, lo que aumentó el riesgo de padecer efectos adversos en comparación con quienes recibieron solo la quimioterapia. No hay datos específicos disponibles sobre el tipo de quimioterapia que recibió el grupo control [2].
Durante los cuatro meses del ensayo clínico, hubo más muertes en el grupo de pembrolizumab que en el grupo tratado con quimioterapia: 19 muertes (es decir, 12% de los pacientes) frente a 13 muertes (es decir, 8%) respectivamente. Según la EMA, no fue posible determinar los factores responsables de este aumento temprano de la mortalidad, pero no se puede descartar la posibilidad de que se haya relacionado con la diferencia en el crecimiento tumoral [2].
El ensayo clínico no reveló ningún efecto adverso desconocido de pembrolizumab [2,3,5]. Aproximadamente el 41% de los pacientes en el grupo tratado con pembrolizumab habían padecido al menos un efecto adverso grave, frente al 52% en el grupo tratado con quimioterapia [2].
En respuesta a nuestra solicitud de información, MSD no nos ofreció documentación sobre su producto.
Revisión de la literatura hasta el 6 de diciembre de 2021