Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Una alternativa que se administra por vía oral
Puede ser de ayuda
A comienzos de 2022, según los resultados de un ensayo clínico con 500 pacientes, no se ha demostrado que, en los casos raros de tromboembolismo en niños y adolescentes, el rivaroxabán tenga un balance riesgo-beneficio más favorable que el de un derivado de la heparina (solo o seguido de un antagonista de la vitamina K). En niños, el balance riesgo-beneficio del rivaroxabán es incierto, principalmente por el aumento del riesgo de hemorragias. Cuando la administración de un anticoagulante por vía parenteral y los reiterados muestreos de sangre para las pruebas de laboratorio afectan el cumplimiento del tratamiento, la administración por vía oral de rivaroxabán es una opción para los niños mayores de dos años. En el caso de los niños más pequeños, el rivaroxabán es una opción que solo se debería utilizar en el contexto de una investigación clínica, donde se hace un seguimiento cuidadoso.
XARELTO – rivaroxabáncomprimidos y gránulos para suspensión oral
Bayer Healthcare
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Los casos de trombosis venosa, en particular los que afectan el cerebro o que pueden causar una embolia pulmonar, son raros en niños: son aproximadamente 100 veces menos frecuentes que entre los adultos. En ocasiones, son mortales. El riesgo de tromboembolismo aumenta especialmente en presencia de un catéter venoso central, cáncer, infección aguda, cardiopatías, síndrome nefrótico y durante la hospitalización, por ejemplo, para una cirugía. Los niños menores de un año y los adolescentes son los que tienen mayor riesgo. El uso de anticonceptivos hormonales aumenta el riesgo de tromboembolismo en adolescentes [1-3].
Elección del tratamiento: extrapolado de los datos de las evaluaciones en adultos. Al igual que en los adultos, el tratamiento de los tromboembolismos venosos en los niños busca eliminar el coágulo sanguíneo y prevenir las complicaciones y la recurrencia. Las recomendaciones se basan mayormente en la extrapolación de los datos de las evaluaciones en adultos. La utilidad del tratamiento anticoagulante, su duración y la elección del medicamento dependen principalmente de la edad, el contexto en el que ocurrió el evento trombótico y su localización, la gravedad de los síntomas, la presencia de factores de riesgo de recurrencia y complicaciones, y los antecedentes médicos de los niños [1-3].
En los niños menores de un año, la falta de evaluaciones del tratamiento y las características específicas de la hemostasia en este grupo etario dificulta elegir entre monitorear la evolución de la trombosis con imágenes (sin un tratamiento anticoagulante) o administrar un tratamiento anticoagulante desde el comienzo [1,3].
En niños, cuando parece necesario administrar un anticoagulante, el tratamiento inicial es un derivado de la heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular) durante 5 a 10 días. Después se continua el tratamiento anticoagulante, a menudo durante al menos seis semanas, con un derivado de la heparina o con warfarina por vía oral, un antagonista de la vitamina K [1-5].
Dado que las formas farmacéuticas de los derivados de la heparina no se diseñaron para las dosis que se inyectan a los niños, se requiere una manipulación cuidadosa durante su preparación. Además, se deben tomar muestras de sangre con regularidad para controlar el recuento de plaquetas debido a que el tratamiento con heparina conlleva un riesgo de trombocitopenia grave. Los antagonistas de la vitamina K tienen un estrecho margen terapéutico que también requiere que se hagan pruebas de sangre frecuentes para ir ajustando la dosis según los valores de INR (Coeficiente Internacional Normalizado) [1-5].
En Francia, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se usan fuera de indicación para tratar a niños y adolescentes. En contraste, el resumen de las características del producto (RCP) de las heparinas no fraccionadas no restringe su uso a adultos. Hay una suspensión oral a base de warfarina, que solo se puede usar en hospitales, con una autorización de uso compasivo [1,2,6,7].
¿Qué hay de nuevo?
El rivaroxabán es un anticoagulante que inhibe el factor Xa de la coagulación. Ya había sido autorizado en la UE para una gama de trastornos tromboembólicos en adultos y ahora ha sido autorizado también para su uso en niños (desde el nacimiento) y adolescentes, para el tratamiento y la prevención de trombosis venosas, después de un tratamiento inicial de al menos cinco días con un anticoagulante por vía parenteral. Es el primer inhibidor del factor Xa de uso oral que recibe un permiso de comercialización en la UE para tratar a niños y adolescentes, con una formulación pediátrica que se comercializa en gránulos para suspensión oral [3,6].
¿Qué beneficio ofrece el rivaroxabán para este problema, en comparación con un derivado de la heparina o con la warfarina? ¿Cuál es su perfil de efectos adversos en niños y adolescentes?
En un ensayo comparativo que aportó evidencia muy pobre, una eficacia similar a la de otros anticoagulantes. La evaluación clínica del rivaroxabán en niños se basa principalmente en un ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 500 niños con tromboembolismo venoso. El estudio no tuvo enmascaramiento (aparte de un comité independiente que evaluó el criterio principal de valoración y los episodios de hemorragias). Los pacientes tenían una edad promedio de 11 años: 54 de ellos (es decir, el 11%) eran menores de 2 años y 24 tenían menos de 6 meses. Después del tratamiento inicial con un anticoagulante durante al menos cinco días (mayormente una HBPM), 355 niños recibieron rivaroxabán y 165 recibieron un anticoagulante elegido por el investigador (en aproximadamente dos tercios de los pacientes se continuó con una HBPM; el resto recibió un antagonista de la vitamina K). En un tercio de los pacientes, la trombosis se localizaba en un miembro inferior, y en un cuarto de los casos se asoció a un catéter venoso central. Aproximadamente el 20% de los pacientes no presentaron síntomas. Según el informe público de evaluación de la EMA, el protocolo del ensayo clínico no incluyó un plan de análisis estadístico por la rareza del tromboembolismo venoso en niños y por la falta de datos que demuestren el beneficio de los anticoagulantes para este problema. Por tanto, no fue posible calcular el número óptimo de pacientes a incluir en el ensayo para alcanzar la potencia estadística deseada [3,6,8].
No se eligió a la mortalidad como criterio de valoración principal. Después de seguir el tratamiento durante tres meses, en la mayoría de los casos, la incidencia del tromboembolismo venoso sintomático recurrente (el criterio de valoración principal) fue del 1,2% (4 recurrencias) en el grupo tratado con rivaroxabán frente al 3% (5 recurrencias) en el grupo control (es decir, no hubo una diferencia estadísticamente significativa según nuestros cálculos). Se informó un caso de embolismo pulmonar en cada grupo. Todos los eventos de recurrencia ocurrieron en niños mayores de dos años [3,6].
Un pequeño aumento de la frecuencia de hemorragias, particularmente en niños menores de dos años. El perfil de efectos adversos conocido del rivaroxabán en adultos consiste principalmente en: hemorragias; anemia, trombocitosis, trombocitopenia, agranulocitosis; trastornos gastrointestinales; daño hepático; erupciones cutáneas, prurito y síndrome de Stevens-Johnson; enfermedad pulmonar intersticial; hipotensión y taquicardia; reacciones anafilácticas; y síncope. A comienzos de 2022, no hay ninguna prueba de coagulación de rutina que mida la actividad anticoagulante de los inhibidores del factor Xa; tampoco hay un antídoto disponible para los casos de sobredosis [6,9].
En el ensayo clínico descrito arriba, se informaron eventos adversos en el 83% de los niños en el grupo tratado con rivaroxabán frente al 75% de los sujetos en el grupo control, y se informaron eventos adversos graves en aproximadamente el 21% de los niños en cada grupo. Combinando todos los casos de distinta gravedad, se informaron episodios de hemorragias en el 36% de los niños en el grupo tratado con rivaroxabán, frente al 28% en el grupo control. Esta diferencia fue más marcada en los niños menores de dos años: 13 pacientes de los 36 (36%) frente a 3 pacientes de 17 (18%), respectivamente. Las hemorragias “clínicamente relevantes” incluyeron episodios descritos como hemorragias graves, es decir, las relacionadas con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2g/dl o que requirieron que se realizara una transfusión de sangre, y las que se consideraron menos graves, es decir, las que requirieron atención médica o la suspensión temporal del tratamiento. Entre todos los pacientes, 10 niños (3%) en el grupo tratado con rivaroxabán padecieron al menos un evento de hemorragia clínicamente relevante (todos de menor gravedad), frente a 3 (1,9%) en el grupo control (2 fueron graves) [3,6].
No se informaron eventos adversos con rivaroxabán en niños que fueran desconocidos en los adultos [3,6].
La suspensión oral reconstituida contiene benzoato de sodio, un excipiente que expone a los recién nacidos al riesgo de ictericia [10].
Un riesgo alto de interacciones farmacológicas. El rivaroxabán es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y también es un sustrato de la glucoproteína P. Se elimina en parte mediante la orina. Es probable que haya interacciones con los inhibidores o los inductores de estas proteínas y con los medicamentos nefrotóxicos. También se pueden prever interacciones que logren que sus efectos adversos se sumen, sobre todo con los medicamentos que conllevan un riesgo de hemorragias, como los antiinflamatorios no esteroides [9,10].
El empaquetado y la presentación están bien diseñados para evitar las sobredosis, siempre que se sigan las instrucciones. Los gránulos de rivaroxabán para suspensión oral están disponibles en envases de dos tamaños: uno que contiene 51,7 mg de rivaroxabán y otro con 103,4 mg. Los gránulos se deben mezclar en la botella con 50 ml o 100 ml de agua, respectivamente, usando la jeringa para reconstitución que se provee en la caja. La concentración de rivaroxabán que se obtiene en la suspensión es de 1mg/ml [10].
El envase de 50 ml es apropiado para los niños que pesan menos de 4 kg. Contiene dos jeringas azules de 1 ml para la administración oral, con graduaciones de 0,1 ml. El envase de 100 ml es apropiado para los pacientes que pesan más de 4 kg. Contiene cuatro jeringas azules para la administración oral: dos de 5 ml (con graduaciones de 0,2 ml) y dos de 10 ml (con graduaciones de 0,5 ml). Se debe agitar la botella durante al menos 10 segundos antes de cada administración para obtener una suspensión homogénea, que se administra durante una comida [10].
Las jeringas para la administración oral incluyen un sistema de seguridad para prevenir que se extraiga un volumen de la solución superior al seleccionado. Antes de la primera administración con la suspensión oral, se selecciona el volumen exacto que se debe administrar, según el peso del paciente, colocando el émbolo de la jeringa a la altura de la marca de la cantidad correspondiente. Después se presiona el botón de seguridad, tras lo cual no se puede modificar el volumen seleccionado. Este procedimiento previene la administración accidental de una sobredosis de rivaroxabán y el riesgo de hemorragias graves. Sin embargo, hay que asegurarse de empujar el émbolo hasta el final para administrar la dosis exacta. Después de extraer la suspensión, se administra directamente en la boca del niño, dirigiendo la punta de la jeringa hacia la mejilla y administrando la suspensión lentamente para evitar la aspiración, sobre todo a los niños más pequeños [10].
Es importante asegurarse de que los padres o cuidadores comprendan bien estos pasos prácticos, que son inusuales. Para evitar errores, al dispensar este medicamento los farmacéuticos deberían retirar cualquier jeringa que no tenga la graduación apropiada y recomendar que se desechen las jeringas para la reconstitución después de haber preparado la suspensión.
Riesgo de no administrar la dosis completa a los niños más pequeños. La pauta de dos o tres dosis por día para los niños pequeños es una complicación, sobre todo cuando una de las dosis se debe administrar a mitad del día y fuera del hogar (por ejemplo, en una guardería o escuela), lo que aumenta el riesgo de que el cumplimiento del tratamiento no sea bueno y de que se administre menos medicamento del indicado. Este riesgo es mayor con los niños pequeños porque la semivida de eliminación del rivaroxabán es aproximadamente dos veces más corta que en los niños mayores [10].
En la práctica
A comienzos de 2022, basándose en un ensayo clínico con 500 niños y adolescentes con tromboembolismo venoso, el balance riesgo-beneficio del rivaroxabán no ha demostrado ser más favorable que el de los derivados de la heparina, seguidos o no de warfarina. Al igual que con los adultos, la vía de administración oral y el hecho de que no se necesiten pruebas de sangre continuas para ajustar la actividad anticoagulante son ventajas prácticas. La disponibilidad de la suspensión oral facilita el tratamiento. Sin embargo, basándonos en los resultados de este ensayo clínico, en los niños menores de dos años el beneficio del rivaroxabán es incierto en comparación con el de un derivado de la heparina o la warfarina, sobre todo porque aumenta los eventos de hemorragia.
En la práctica, los derivados de la heparina y la warfarina siguen siendo los tratamientos anticoagulantes de primera línea para los niños. Cuando la administración parenteral y las pruebas de sangre continuas hacen que el cumplimiento del tratamiento sea malo, el rivaroxabán es una opción para los niños mayores de dos años. En los más pequeños, el rivaroxabán es una opción que se debería usar únicamente en el contexto de las investigaciones clínicas, donde se hace un monitoreo cuidadoso.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Bayer Healthcare no nos proveyó ninguna documentación de su producto.
Revisión de la literatura hasta el 10 de febrero de 2022