Canadá y EE UU

El 10 de mayo de 2023, la FDA aprobó una indicación suplementaria para el antipsicótico brexpiprazol (Rexulti) para tratar los síntomas de agitación asociados a la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer [1]. En una reunión del comité asesor, celebrada en abril de 2023 [2], y en una carta posterior a la FDA [3], el Grupo de Investigación de Salud de Public Citizen instó a la agencia a rechazar la indicación suplementaria. En nuestra opinión, los escasos beneficios del fármaco no compensan sus riesgos, y no se ha identificado ninguna población de pacientes para la que los beneficios superen sus riesgos.

Los síntomas de agitación asociados a la demencia por enfermedad de Alzheimer son un problema clínico frecuente y a menudo alarmante, y un asunto molesto tanto para los pacientes como para sus familiares. Lamentablemente, la indicación suplementaria de brexpiprazol puede ofrecer esperanzas falsas, ya que la evidencia sobre beneficios clínicamente relevantes no es del todo convincente.

La FDA aprobó por primera vez el brexpiprazol en 2015 para adultos con trastorno depresivo mayor o esquizofrenia [4]. Posteriormente, concedió a Otsuka Pharmaceutical Company Ltd. y Lundbeck Inc. una revisión acelerada para la indicación suplementaria. Todos los antipsicóticos, incluyendo el brexpiprazol, tienen una advertencia de caja negra, porque se asocian a un mayor riesgo de muerte entre los pacientes de edad avanzada que padecen demencia.

Los graves riesgos centran la atención en los escasos beneficios del brexpiprazol para los síntomas de agitación asociados a la demencia por enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, los beneficios del brexpiprazol en uno de los estudios utilizados para respaldar la aprobación suplementaria fue de tan solo 3,8 puntos en la escala del “inventario de agitación” que oscila entre 29 y 203 [5]. Se observaron mejorías en los sujetos que recibieron brexpiprazol (21,6 puntos), pero también en los que recibieron placebo (17,8 puntos) [6]. Es poco probable que la diferencia del 2,2% en esta puntuación entre los grupos tenga importancia clínica para los pacientes.

El brexpiprazol es la primera opción de tratamiento —y, por ahora, la única— aprobada por la FDA para los pacientes con síntomas de agitación asociados a la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer. La indicación suplementaria puede generar cientos de millones de dólares en ventas anuales de brexpiprazol y solicitudes de otras empresas para comercializar medicamentos similares [7]. Sin embargo, los pacientes y sus familias necesitan medicamentos que ofrezcan beneficios clínicamente significativos que superen sus riesgos de forma evidente. La FDA atendería mejor a los pacientes si aplicara estándares más estrictos para aprobar nuevos medicamentos, e indicaciones suplementarias para los ya existentes.

Nota de Salud y Fármacos. También puede leer una nota de Kim Witczak sobre este tema en Loco en América el 24 de mayo de 2023. No todo el mundo estuvo de acuerdo con la aprobación de la FDA del antipsicótico Rexulti para la agitación https://www.madinamerica.com/2023/05/fda-approval-antipsychotic-rexulti/

Withaker escribió un artículo en el British Medical Journal [1] en el que relata como esta aprobación de la FDA contrasta con decisiones previas que había tomado la agencia, y como la decisión de aprobar el brexpoprazol podría ser una muestra más de cómo la FDA ha ido debilitando sus estándares para la aprobación de medicamentos. A continuación, los puntos más relevantes

Es frecuente que se prescriban antipsicóticos a adultos mayores con demencia, pero las autoridades de salud siempre habían tratado de frenar esas prescripciones fuera de indicación. De hecho, el 60% de los pacientes con Alzheimer que están institucionalizados han recibido una receta de antipsicóticos, ya sea una benzodiazepina, un antidepresivo o un antiepiléptico. En 2005, después de que la FDA advirtiera sobre un aumento del 60-70% en el riesgo de muerte asociada al uso de antipsicóticos, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid establecieron la Asociación Nacional para Mejorar la Atención de la Demencia en Hogares de Ancianos, una colaboración público-privada que buscaba “reducir el uso de antipsicóticos” y “mejorar el uso de estrategias no farmacológicas”.

El coste mensual del tratamiento con brexpiprazol en EE UU es de US$1.400, y las empresas Otsuka y Lundbeck, esperan ingresar US$1.000 millones anuales con las ventas de este producto.

Withaker resalta los problemas de seguridad y las dudas sobre el balance-riesgo beneficio de dicho medicamento, que lleva un “recuadro negro de advertencia”, para informar sobre el aumento de la mortalidad. Entre las cuatro evaluaciones de eficacia en los tres ensayos clínicos previos a su autorización, la eficacia más alta observada fue una mejora de 5,3 puntos con respecto al placebo en una escala de 174 puntos. En los dos ensayos que evaluaron la calidad de vida, no se demostró ningún beneficio ni para el paciente ni para el cuidador. En 2021, un grupo internacional de investigadores informó que la “diferencia mínima clínicamente importante” a las 12 semanas era de 17 puntos.

El riesgo de muerte fue cuatro veces mayor en los pacientes que tomaron brexpiprazol durante un período de 16 semanas en comparación con el grupo placebo. Después de considerar varios factores de confusión, la FDA concluyó que el riesgo de muerte con brexpiprazol “parece ser consistente con los riesgos conocidos del uso de otros antipsicóticos por pacientes ancianos con demencia”. Además, hay un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario, somnolencia, insomnio y eventos cardiovasculares.

En realidad, los resultados del brexpiprazol reflejaron los resultados de otros ensayos con antipsicóticos en pacientes con Alzheimer. Hace más de dos décadas se hicieron ensayos con otros antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, olanzapina, quetiapina y aripiprazol, pero, a diferencia del brexpiprazol, ninguno de ellos fue aprobado para tratar los síntomas conductuales en pacientes ancianos con demencia.

También es importante notar que, durante los ensayos clínicos, el brexpiprazol no aportó ningún beneficio a los pacientes inscritos en EE UU, que representan al 44% de los pacientes. El beneficio informado se basó en 125 pacientes tratados con brexpiprazol en cinco países de Europa del este y España que aportaron resultados mucho mejores que ensayos previos con brexpiprazol y con otros antipsicóticos atípicos. Estas diferencias son difíciles de explicar, y aunque la FDA espera que los patrocinadores incluyan a residentes de EE UU en los ensayos pivotales, aprobó un producto que no aportó ningún beneficio a los estadounidenses.

A pesar de toda esta información, todo parece indicar que Otsuka promoverá este medicamento como más seguro que los otros antipsicóticos. Sin embargo, como señaló la FDA, esa comparación de seguridad favorable se incorporó al diseño de los ensayos de fase 3 de Otsuka. La edad media de los pacientes inscritos fue de 74 años, siete años más jóvenes que la edad promedio de los pacientes en los ensayos previos con antipsicóticos.

Además, la mayoría de los ensayos anteriores se habían realizado en residencias de ancianos, mientras que los ensayos con brexpiprazol inscribieron a pacientes en entornos institucionales y residenciales, una combinación que se podría esperar que produjera una población más saludable. En los ensayos con brexpiprazol, sólo se registró una muerte en el grupo placebo, una incidencia de muerte mucho menor que en los grupos placebo en los ensayos anteriores.

Varios grupos de defensa de los pacientes, como Alliance for Aging Research, Leaders Engage on Alzheimer’s Research (LEAD) y Us Against Alzheimer’s, instaron a la FDA a aprobar el brexpiprazol. La Asociación de Alzheimer también “acogió con beneplácito” la decisión, lo que sugiere que la decisión de la FDA, junto con el sentimiento del público, puede cambiar notablemente la práctica clínica.

Este apoyo público está impulsado en parte por intereses comerciales. LEAD, por ejemplo, es una “coalición de más de 200 organizaciones” que incluye entre sus miembros a Otsuka y a otras empresas farmacéuticas. La Alliance for Aging Research, que cuenta con 31 socios, recibe financiación de Otsuka y otras compañías farmacéuticas para “educación sanitaria sin marca y promoción de los síntomas neuropsiquiátricos de la demencia”.

La junta directiva de esta alianza cuenta con 17 miembros e incluye representantes de Otsuka y de otras cuatro compañías farmacéuticas, de dos compañías de marketing que ayudan a las compañías farmacéuticas a vender sus productos y de dos empresas de inversión que invierten en compañías de ciencias biológicas. El presidente de la junta, Jim Scott, trabajó anteriormente en Hoffmann-La Roche, y ahora es director ejecutivo de Applied Policy, que ofrece servicios de consultoría para ayudar a “los proveedores y las empresas de atención médica a tener éxito”.