Canadá y EE UU

La FDA aprueba aproximadamente dos terceras partes de los medicamentos oncológicos nuevos en base a criterios de valoración indirectos o subrogados. En un articulo publicado en el New England of Medicine [1] Gyawali B, Kesselheim AS y Ross JS nos explican que en oncología, los efectos de un fármaco sobre medidas indirectas como el tamaño del tumor suelen ser más pronunciados y surgen con mayor rapidez que los efectos sobre el estado clínico del paciente, por lo que los ensayos que utilizan este tipo de criterios de valoración pueden inscribir a menos pacientes y se completan con mayor rapidez que los ensayos que utilizan criterios de valoración clínicos, como la supervivencia, que suelen ser los que interesan a los pacientes.

El programa de aprobación acelerada ha sido muy criticado y muchos, incluyendo los autores de este artículo han solicitado reformas. El Congreso de EE UU promulgó varios cambios críticos como parte de la Ley Ómnibus de Reforma de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Omnibus Reform Act) de 2022, y recientemente, la FDA propuso una guía que actualizaría esta vía para los medicamentos contra el cáncer. Gyawali et al aportan algunos comentarios a ese borrador de guía con el objetivo de maximizar el beneficio de la aprobación acelerada para los pacientes con cáncer.

Los autores señalan que la nueva guía de la FDA para la aprobación acelerada:

• anima a los patrocinadores a hacer ensayos aleatorios y controlados (ECA), en lugar de ensayos de un solo brazo, para demostrar la seguridad y eficacia de los medicamentos. Este cambio es positivo porque las tasas de respuesta y la duración de la respuesta documentadas en los ensayos de un solo brazo suelen estar infladas en comparación con los resultados de los ECA. Además, los investigadores que realizan ensayos de un solo brazo rara vez preespecifican criterios de valoración, y los acontecimientos adversos graves pero poco frecuentes podrían tener menos probabilidades de ser identificados y atribuidos al fármaco en estudio en un ensayo de un solo brazo que en un ECA.
• fomenta un diseño que incluya un único ECA que pueda servir como base tanto para la aprobación acelerada como para la regular. Con un diseño de este tipo, la aprobación acelerada inicial se puede conceder sobre la base de una diferencia en las medidas indirectas o subrogadas, como la tasa de respuesta, entre los grupos; y luego los investigadores pueden continuar con el seguimiento de los participantes hasta que se puedan recopilar datos sobre los criterios de valoración clínicos, que pueden constituir la base para la aprobación regular. Esta estrategia es más rápida y eficiente que diseñar un ensayo de confirmación desde cero, y podría solucionar los problemas de reclutamiento en los ensayos confirmatorios (los pacientes son renuentes a inscribirse por la posibilidad de recibir placebo en lugar del tratamiento estándar o el producto que ha recibido la aprobación acelerada).

Las recomendaciones de los autores para mejorar la guía son las siguientes:

• la guía no elimina por completo la opción de aprobar un medicamento en base a la tasa de respuesta observada en un ensayo de un solo brazo, seguido de un ensayo confirmatorio. Creemos que los ensayos de un solo brazo se deben utilizar como base para la aprobación acelerada sólo en casos excepcionales, como cuando se demuestran efectos dramáticos en cánceres ultra raros para los que no hay otras opciones de tratamiento. Incluso en esos casos, se debería utilizar como criterio de valoración la tasa de respuesta completa, en lugar de la tasa de respuesta global, ya que las respuestas parciales no son indicadores fiables de la actividad del fármaco.
• la FDA clasifica la supervivencia sin progresión como un criterio de valoración a largo plazo que se puede utilizar para confirmar el beneficio clínico, algo que consideramos inapropiado. La supervivencia sin progresión es un parámetro compuesto que mide el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad o la muerte. Pero en muchos casos no es un criterio indirecto validado para la supervivencia global o la calidad de vida. El término “intervalo libre de progresión” puede describir con más precisión esta medida, ya que la supervivencia no siempre mejora. Utilizando un único ensayo, si un fármaco ya ha obtenido la aprobación acelerada y está en el mercado, creemos que sólo la supervivencia global o la calidad de vida -medida con el uso de herramientas validadas- deben ser criterios de valoración clínicos aceptables a largo plazo, y el ensayo debe tener la potencia necesaria para evaluar estos criterios de valoración. Dada la importancia de los datos sobre la calidad de vida para la toma de decisiones clínicas, especialmente en el caso de cánceres avanzados, los investigadores deberían estar obligados a medir e informar sobre la experiencia de los pacientes en el ensayo único que servirá de base para la aprobación.
• la FDA menciona en su guía que los ensayos deben demostrar “la significancia clínica” de los efectos del tratamiento, además de la significación estadística, aunque definir lo que constituye la significación clínica puede ser difícil. La Sociedad Europea de Oncología Médica dispone de una escala validada (la Escala de Magnitud del Beneficio Clínico), que perfecciona y actualiza continuamente y que tiene en cuenta no sólo las diferencias de mediana de supervivencia entre los grupos de tratamiento, sino también los cocientes de riesgo, el perfil de efectos tóxicos de un fármaco y sus efectos sobre la calidad de vida. Tales herramientas se podrían utilizar para tomar decisiones objetivas sobre la significación clínica.
• aunque la FDA afirma que las intervenciones en el grupo de control deben representar la terapia adecuada disponible, creemos que la norma debería ser el mejor tratamiento disponible, porque “adecuado” puede ser subjetivo.
• la guía también podría proporcionar recomendaciones sobre la censura informativa (que puede ocurrir cuando las tasas de abandono difieren entre los grupos de tratamiento por razones relacionadas con el fármaco del ensayo, como acontecimientos adversos o falta de eficacia), el cruce entre grupos de tratamiento y la terapia postprotocolo que puede afectar a los resultados de un ensayo.
• la nueva guía no explica cómo la FDA abordará las situaciones en las que los ensayos confirmatorios no detecten evidencia de beneficio clínico para los fármacos cuya aprobación se ha acelerado. Creemos que la FDA debería establecer parámetros para la retirada automática de indicaciones cuando los ensayos confirmatorios no encuentren mejoras en los resultados clínicos.