Canadá y EE UU

En los últimos años, la FDA ha retirado adecuadamente la aprobación de más de 20 medicamentos contra el cáncer que recibieron aprobación acelerada después de que los ensayos confirmatorios no demostraran beneficio clínico. Sin embargo, para algunos, la retirada de ibrutinib para el linfoma de células del manto (LCM) merece una reflexión más profunda, porque pone de relieve los retos que pueden surgir cuando los ensayos confirmatorios aportan resultados mixtos.

En el artículo que resumimos a continuación [1], Cliff ERS, Hilal T, Kesselheim AS analizan los resultados aparentemente incoherentes de los ensayos SHINE y TRIANGLE, que se deben a las distintas poblaciones de pacientes que participaron en estos ensayos, y dicen que las agencias reguladoras deberían tener en cuenta estos matices.

En noviembre de 2013, la FDA concedió la Aprobación Acelerada a ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LCM que habían recibido al menos una terapia previa, basándose en una tasa de respuesta global del 68% en un estudio de fase II de un solo brazo (NCT01236391). Una década después, la eficacia de ibrutinib en el LCM sigue siendo indiscutible: desde su aprobación acelerada, los inhibidores de la BTK se han convertido en la clase de fármacos de elección para tratar a los pacientes con LCM en recaída y/o refractaria (R/R) en todo el mundo. Decenas de ensayos en los que se ha utilizado ibrutinib en el LCM han aportado diferentes perspectivas sobre su uso, incluyendo dos grandes ensayos de fase III: SHINE y TRIANGLE. En abril de 2023, sin embargo, AbbVie y Janssen retiraron la indicación de aprobación acelerada para ibrutinib en el LMC en respuesta a una solicitud de la FDA por los resultados del ensayo SHINE.

¿Qué motivó esta decisión? En el estudio SHINE se detectó un aumento de muertes no relacionadas con la enfermedad en el brazo tratado con ibritinib más quimioterapia. Según los autores del artículo, la conclusión de que ibrutinib no debería utilizarse en combinación con quimioterapia en una población de individuos de edad avanzada parece razonable. Sin embargo, esta conclusión no niega necesariamente la eficacia de ibrutinib como agente antineoplásico en el LCM.

En cambio, los resultados de TRIANGLE sugieren que ibrutinib podría tener una eficacia suficiente para reducir la necesidad, o quizás incluso sustituir el trasplante autólogo de células madre (TACM) inicial, un procedimiento asociado a una toxicidad sustancial, en pacientes más jóvenes con LCM. Este ensayo está en curso.

Los autores del artículo [1] estiman que los resultados de SHINE y TRIANGLE no se contradicen, se hicieron en poblaciones diferentes. Si bien parece seguro utilizar este fármaco en combinación con quimioterapia en pacientes jóvenes, podría ser preferible utilizarlo como agente único en pacientes de más edad.

El caso del ibrutinib pone de relieve una consideración importante en relación con la vía de aprobación acelerada. En algunos casos, los fabricantes utilizan el requisito de un ensayo confirmatorio para estos medicamentos no sólo para confirmar la aprobación, sino también para tratar de ampliar la población elegible para el medicamento, lo que puede aumentar su mercado. Pero cuando los ensayos en estas poblaciones ampliadas aportan resultados negativos, como es el caso del ibrutinib en pacientes mayores con LCM, la FDA se encuentra con el dilema de si debe responder tratando de retirar toda la indicación original.

La misma suerte corrió la romidepsina, un inhibidor de la histona desacetilasa, en su indicación para el linfoma de células T periféricas (LCTP). La romidepsina es eficaz como agente único, proporcionando respuestas duraderas en un subgrupo de pacientes con LCTP R/R (en particular el subtipo muy difícil de tratar con un fenotipo T folicular helper). Sin embargo, la FDA solicitó la retirada de romidepsina para el LCTP en 2021 después de que no mostrara un beneficio cuando se combinó con CHOP (una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) en una población más amplia (y muy heterogénea) de pacientes con LCTP.

Es probable que la retirada de ibrutinib para el LCM tenga un efecto mínimo en la atención de la mayoría de los pacientes en EE UU por dos razones. En primer lugar, en los ensayos en curso, los inhibidores de BTK de segunda generación, acalabrutinib y zanubrutinib, tienen al menos una eficacia equivalente y perfiles de seguridad superiores en comparación con ibrutinib en la LCM. Por lo tanto, estos inhibidores podrían reemplazar a ibrutinib en la mayoría, si no en todos, los escenarios clínicos. En segundo lugar, ibrutinib conserva su indicación aprobada para la leucemia linfocítica crónica, lo que sugiere que seguirá estando disponible para uso fuera de indicación en pacientes con LCM en los EE UU.

Abordar el conflicto causado por los estudios SHINE y TRIANGLE puede informar y mejorar las decisiones regulatorias para los tratamientos que han recibido la aprobación acelerada. Los retiros de ibrutinib y romidepsina revelan que puede ser riesgoso realizar ensayos confirmatorios en una población que difiere de la del ensayo original o de los ensayos que llevaron a su aprobación. Si el ensayo confirmatorio aporta resultados negativos, la eficacia del fármaco en la población original podría seguir siendo incierta.

En el caso de ibrutinib, la FDA podría haber tomado una acción regulatoria más matizada en respuesta a los resultados de SHINE. Darle a la FDA una mayor flexibilidad regulatoria para limitar unilateralmente las indicaciones de medicamentos de marca (por ejemplo, a través de la legislación) permitiría a la agencia considerar los resultados de otros ensayos más allá del ensayo confirmatorio especificado para informar sobre el perfil beneficio-riesgo de un medicamento, lo que podría lograr que ajustar mejor las indicaciones aprobadas en lugar de hacer retiros completos.

En presencia de un panorama de desarrollo de fármacos oncológicos en rápida evolución, las estrategias regulatorias deben incorporar la comprensión de que el contexto en el que se utiliza un fármaco influye sustancialmente en su perfil beneficio-riesgo. Los patrocinadores de los ensayos deben evitar probar medicamentos aprobados por la vía acelerada sólo en poblaciones sustancialmente diferentes de sus aprobaciones originales, y la FDA necesita mayores opciones que una simple elección binaria entre aprobación o retiro después de evaluar los ensayos confirmatorios. Estas consideraciones contribuirían mejor al objetivo de poner a disposición de los pacientes medicamentos suficientemente seguros y eficaces.