Innovación

Algunos fármacos desarrollados y aprobados inicialmente por la FDA para la diabetes tipo 2 siguen apareciendo en primera plana y acaparando la atención de los consumidores, ya que también suprimen el apetito, lo que genera una pérdida de peso considerable [1]. Dos de estos medicamentos, la semaglutida (Wegovy) y la liraglutida (Saxenda), han sido aprobados por la FDA para el control crónico de peso. Ambos fármacos se administran mediante inyección y pertenecen a una clase de fármacos conocidos como agonistas (activadores) del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1) [2, 3]. El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha designado anteriormente a Saxenda como “No Usar” para todos los grupos de edad, como se expone en los números de diciembre de 2020 y junio de 2023 de Worst Pills, Best Pills News, para adultos y adolescentes, respectivamente.

En 2022, la FDA aprobó un medicamento relacionado —la tirzepatida (Mounjaro)— que también se administra por inyección como complemento de una dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 [4]. Esta reseña resume la evidencia sobre el uso de la tirzepatida para la diabetes y el control crónico del peso. Es importante señalar que, a mediados de septiembre de 2023, la FDA no había aprobado la tirzepatida para el control crónico de peso.

La tirzepatida se utiliza fuera de indicación para el control crónico del peso con tanta frecuencia que la demanda del fármaco ha provocado escasez y ha puesto en riesgo a las redes de suministro, incluyendo a los pacientes que obtienen el medicamento en “farmacias en línea que elaboran fórmulas magistrales”, que solo fabrican tirzepatida de grado de laboratorio (no autorizada para uso humano) [5]. Como ocurre con el uso fuera de indicación de medicamentos en general, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen desaconseja encarecidamente el uso fuera de indicación de la tirzepatida para el control crónico del peso o cualquier otra afección.

Antecedentes de la tirzepatida
Como agonista del GLP-1, al igual que la liraglutida y la semaglutida, la tirzepatida imita una hormona que interviene en el metabolismo de los carbohidratos (azúcares simples y complejos, incluyendo la glucosa) [6]. Además, y a diferencia de la liraglutida y la semaglutida, la tirzepatida también es un agonista del polipéptido inhibidor gástrico (GIP o gastric inhibitory polypeptide), lo que significa que (entre otras acciones hormonales/metabólicas) fomenta específicamente la secreción de insulina postprandial (después de una comida) en el organismo [7]. Los agonistas del GLP-1 y el GIP se clasifican en términos más generales como incretinas. Entre estas hormonas, los agonistas del GIP son especialmente potentes; sin embargo, aún se desconocen las ventajas clínicas a largo plazo (si es que las hay) del tratamiento de la diabetes con agonistas del GIP, en comparación con otros medicamentos.

La dosis inicial recomendada de tirzepatida es de 2,5 mg inyectados por vía subcutánea una vez a la semana, con aumentos de dosis en incrementos de 2,5 mg según sea necesario, después de al menos cuatro semanas con la dosis actual, hasta una dosis máxima de 15 mg por vía subcutánea una vez a la semana. La tirzepatida no se ha estudiado en pacientes con pancreatitis (inflamación del páncreas), y puede provocar o exacerbar esa grave enfermedad. Además, la tirzepatida no está indicada en pacientes con diabetes tipo 1.

Revisión de la FDA de la diabetes tipo 2
La aprobación de la tirzepatida para la diabetes tipo 2 por parte de la FDA en 2022 se basó principalmente en cinco ensayos clínicos en los que el criterio de valoración principal fue los cambios en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) tras 40 a 52 semanas de tratamiento [8]. Los comparadores fueron placebo (dos ensayos clínicos, ambos aleatorizados y de doble ciego) y dos formulaciones diferentes de insulina o semaglutida (estos tres ensayos clínicos fueron aleatorizados pero abiertos [no ciegos]). En los cinco ensayos solo se incluyeron pacientes cuya glucemia estaba descontrolada y que, o bien no se habían tratado previamente con medicación para el control glucémico, o bien dicha medicación (incluyendo la metformina sola o la insulina y metformina juntas) no estaba funcionando como se esperaba. Los resultados de los cinco ensayos clínicos mostraron que la tirzepatida redujo los niveles de HbA1c de un nivel ligeramente superior al 8%, a aproximadamente el 6,2%. Para las personas sin diabetes, el intervalo normal de HbA1c oscila entre el 4% y el 5,6%. Los niveles del 6,5% o superiores se asocian con la diabetes.

Los descensos de los niveles de HbA1c en los grupos de tirzepatida fueron muy superiores a los de los grupos de placebo, algo superiores a los de los grupos de insulina y ligeramente superiores a los del grupo semaglutida. Los revisores de la FDA concluyeron que la tirzepatida era “estadísticamente superior” a todas las demás opciones de tratamiento probadas para el control glucémico en adultos con glucemia no controlada. Es importante señalar que ninguno de los estudios presentados a la FDA para la aprobación inicial de la tirzepatida abordó la permanencia o persistencia de los descensos de la HbA1c más allá de las cuatro semanas después de haber finalizado cada estudio.

La FDA evaluó la seguridad de la tirzepatida basándose en nueve ensayos clínicos (incluyendo los cinco que se describieron anteriormente), agregando datos de unos 7.760 pacientes, incluyendo unos 5.410 pacientes aleatorizados al tratamiento con el medicamento. Los efectos adversos asociados a la tirzepatida fueron los observados anteriormente con los agonistas del GLP-1. Entre ellos figuraban enfermedades gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos). Las enfermedades gastrointestinales se produjeron en el 40% de los pacientes tratados con tirzepatida y en el 20% de los pacientes que recibieron placebo. Dado que la tirzepatida no se ha estudiado en pacientes con enfermedades gastrointestinales graves, no se recomienda su uso en estos pacientes. En los ensayos clínicos también se produjeron aumentos en la frecuencia cardíaca, de uno a tres latidos por minuto en promedio; tales aumentos en la frecuencia cardíaca fueron especialmente evidentes en una subpoblación de pacientes japoneses.

Estudios sobre pérdida de peso
Recientemente se han publicado dos ensayos clínicos aleatorizados de doble ciego y controlados con placebo de tirzepatida para el tratamiento de la obesidad [9, 10]. Un ensayo clínico, publicado en la revista médica The Lancet, utilizó tirzepatida en adultos con diabetes tipo 2 (938 pacientes), y el otro ensayo, publicado en la revista médica New England Journal of Medicine, incluyó a adultos sin diabetes (2.539 pacientes). En ambos estudios solo participaron personas con sobrepeso notable (índice de masa corporal [IMC] ≥ 27 kg/m2) u obesidad (IMC ≥ 30). En ambos ensayos se probaron dosis de tirzepatida de 5 mg a 15 mg por semana y se demostraron efectos significativos de pérdida de peso a las 72 semanas de tratamiento, con efectos menos significativos en la población con diabetes tipo 2 (aproximadamente un promedio del 13%-15% de pérdida de peso en el ensayo de pacientes con diabetes y un promedio del 15%-21% de pérdida de peso en el ensayo de pacientes sin diabetes; el promedio de pérdida de peso fue del 3% en los grupos de placebo). Incluyendo los datos de ambos ensayos, los efectos gastrointestinales adversos (evidentes en al menos el 10% de los que tomaron cualquier dosis de tirzepatida y en una tasa que fue más del doble de la tasa observada con placebo) fueron náuseas, diarrea, estreñimiento, dispepsia (indigestión) y vómitos.

La semaglutida y otros medicamentos de nueva generación para la obesidad, como la tirzepatida, suponen un avance con respecto a los medicamentos de la generación anterior, porque han producido una pérdida de peso del 15%-20% o más en los ensayos clínicos. Una de las principales inquietudes es que puede tenerse que usar de por vida para evitar ganar peso de nuevo. Aún no se dispone de estudios que evalúen los efectos de la tirzepatida cuando se utiliza durante más de 72 semanas o sobre la interrupción del mismo. Estudiar los efectos de la interrupción del tratamiento es de vital importancia. Cuando los pacientes tratados con semaglutida dejaron de tomar la medicación, los investigadores observaron un importante efecto rebote [11]. Gran parte del peso que se había perdido se recuperó al poco tiempo. Sin cobertura de seguro, el uso de por vida de semaglutida, tirzepatida u otros medicamentos de nueva generación para la obesidad supondría una importante carga económica, en vista del elevado coste de estos medicamentos. Además, podrían surgir problemas de seguridad adicionales asociados a su uso a largo plazo.

Qué hacer
En el caso de la diabetes de tipo 2, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha clasificado previamente a todos los agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 como No Usar, a causa de los escasos beneficios de esta clase de fármacos y sus graves efectos adversos, que pueden incluir riesgo cardiovascular, pancreatitis y cáncer de páncreas y tiroides. Si usted tiene obesidad o sobrepeso y está considerando el uso de un medicamento de nueva generación contra la obesidad que haya sido aprobado por la FDA, consulte a su médico. La consulta debe incluir la valoración de los efectos adversos de los medicamentos, la posibilidad de una recuperación sustancial del peso si se deja de tomar el fármaco, y las ventajas de perder peso principalmente mediante un aumento de actividad física y una dieta baja en calorías.