El brexpiprazol (Rexulti) es un antipsicótico atípico que fue aprobado inicialmente por la FDA en 2015 como tratamiento complementario a los antidepresivos para el trastorno depresivo mayor [1]. El brexpiprazol también está aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y pacientes pediátricos de 13 años o más. Al igual que otros fármacos de su clase, el brexpiprazol se asocia a graves problemas de seguridad, incluyendo un mayor riesgo de muerte entre pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia. Por ello, la información para la prescripción del brexpiprazol incluye una advertencia de caja negra (la advertencia más importante que puede exigir la FDA). El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha designado al brexpiprazol como medicamento de Uso Limitado.

En mayo de 2023, la FDA amplió las indicaciones del brexpiprazol para incluir el tratamiento de la agitación asociada a la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer. El brexpiprazol es el primer fármaco aprobado por la agencia para esta condición [2]. El Grupo de Investigación en la Salud de Public Citizen instó encarecidamente a la FDA a que no aprobara el brexpiprazol para esta nueva indicación [3]. De este modo, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha designado el brexpiprazol como medicamento No Usar para el tratamiento de la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. Es importante añadir que la FDA no aprobó el brexpiprazol como tratamiento “en caso necesario” (a menudo expresado como “PRN”) para la agitación asociada a la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer.

Uso de antipsicóticos para la agitación asociada a la demencia por enfermedad de Alzheimer
Además del deterioro continuo de la capacidad de pensamiento, de la memoria y de la capacidad para realizar las actividades cotidianas que conlleva la enfermedad de Alzheimer, más del 90% de los pacientes desarrollan también uno o varios síntomas conductuales y psicológicos, como irritabilidad, trastornos del sueño, alucinaciones, depresión, apatía y agitación [4, 5].

Los síntomas de agitación, como dar golpeteos, pasearse de un lado a otro, quejarse, mostrarse verbalmente agresivo o inquieto, pueden ser muy angustiantes para los pacientes y sus cuidadores [6]. Afectan aproximadamente al 40% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y son más frecuentes en las últimas fases de la enfermedad.

Incluso antes de la aprobación del brexpiprazol como tratamiento para la agitación asociada a la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer, los antipsicóticos a menudo se prescribían fuera de indicación (para una indicación que no estaba aprobada por la FDA) para tratar este problema. Por ejemplo, según una investigación del New York Times de 2021, al menos al 21% de los internos en residencias de ancianos se les prescribían estos fármacos para controlar problemas de conducta [7].

Sin embargo, varios estudios han planteado la preocupación de que los beneficios limitados de esta clase de medicamentos, incluyendo el brexpiprazol, no compensan sus graves riesgos para los pacientes con demencia [8]. Por ejemplo, en el caso de los pacientes mayores con demencia, los antipsicóticos se asociaron con tasas más elevadas de accidentes cerebrovasculares (como derrames cerebrales), sedación y mayor riesgo de muerte. Además, en estos pacientes, el uso de antipsicóticos puede provocar un deterioro cognitivo más acelerado y mayores tasas de hospitalización [9]. También es preocupante que, en algunos pacientes con demencia, los síntomas conductuales empeoran cuando dejan de tomar estos medicamentos [10].

Además, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS o Centers for Medicare & Medicaid Services) han declarado que los antipsicóticos son peligrosos, sobre todo para los pacientes ingresados en residencias de ancianos, y, como un portavoz de los CMS declaró recientemente a la revista médica The BMJ (British Medical Journal): “No podemos hablar del hipotético uso del brexpiprazol en el futuro; sin embargo, los CMS seguirán esforzándose por reducir la prescripción innecesaria de antipsicóticos en residencias de ancianos [11]”.

Por este motivo, se recomiendan estrategias no farmacológicas (como el ejercicio o la musicoterapia) como tratamientos iniciales para pacientes con demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer [12].

Evidencia sobre la seguridad y eficacia del brexpiprazol
Para evaluar la seguridad del brexpiprazol para el tratamiento de la agitación asociada a la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer, la FDA tuvo en cuenta cinco pequeños estudios realizados a corto plazo. Estos estudios demostraron que el brexpiprazol, al igual que todos los antipsicóticos, aumentaba el riesgo de muerte [13]. Los sujetos de los grupos brexpiprazol también experimentaron más acontecimientos adversos que los pacientes en los grupos placebo, entre los que se incluían el resfriado común, infecciones del tracto urinario, somnolencia e insomnio.

Los datos relativos a la eficacia se basaron en tres de estos estudios [14]. Solo dos de estos ensayos mostraban que el tratamiento con brexpiprazol conducía a mejoras “estadísticamente significativas”, en comparación con el placebo, y solo para algunos sujetos que tomaban la medicación. Sin embargo, las mejoras fueron tan pequeñas que pueden no ser clínicamente significativas para los pacientes o sus cuidadores.

En uno de los dos estudios favorables, se asignó aleatoriamente a 433 adultos a tomar una dosis fija diaria de 1 o 2 miligramos (mg) de brexpiprazol o un placebo. Los sujetos que tomaron el medicamento mostraron cierta mejora solo en uno de varios instrumentos de medición utilizados por los investigadores. Este instrumento, denominado Inventario de Agitación de Cohen Mansfield, mide la frecuencia con la que los pacientes muestran un comportamiento agitado en una escala que oscila entre 29 y 203 puntos. Tras 12 semanas de seguimiento, los sujetos que recibieron 2 mg del medicamento mostraron una mejora en esta escala —a diferencia de los que recibieron la dosis de 1 mg—. La diferencia, sin embargo, fue de solo 4 puntos más que la mejora en los pacientes del grupo placebo. La FDA no consideró que este hallazgo fuera “estadísticamente persuasivo” [15].

En el otro estudio, 345 adultos fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis fija de 2 o 3 mg de brexpiprazol o a un placebo [16]. Todos los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento presentaron una mejora significativa en el Inventario de Agitación de Cohen Mansfield, en comparación con los que recibieron el placebo, pero, de nuevo, la diferencia de 5 puntos entre los grupos puede no ser clínicamente significativa. En este estudio, los sujetos del grupo brexpiprazol también obtuvieron resultados ligeramente mejores que los del grupo placebo cuando fueron evaluados mediante un instrumento de medición secundario (denominado Impresión Clínica Global de la Gravedad). Sin embargo, la mejora volvió a ser escasa y solo “significativa” para los pacientes que tomaron 3 mg de brexpiprazol [17].

Los resultados de estos estudios tampoco se pueden generalizar, ya que los sujetos eran relativamente jóvenes (en promedio 74 años de edad), predominantemente blancos, y se excluyeron varios grupos de pacientes (como los que tenían antecedentes de derrame cerebral o probabilidad de presentar demencia vascular o mixta o antecedentes de delirio) [18, 19].

Qué hacer
Los síntomas de agitación asociados a la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer son un problema clínico frecuente y desafiante. Se necesitan mejores tratamientos. Sin embargo, el brexpiprazol no es la respuesta. Esto se explica por el escaso beneficio que aporta el medicamento y el mayor riesgo de muerte que corren los pacientes de edad avanzada que padecen psicosis relacionada con la demencia, y que reciben tratamiento con antipsicóticos.

Para establecer la mejor forma de abordar los síntomas de agitación hay que dialogar con el médico del paciente. Es importante asegurarse de que primero se descarten todas las demás causas posibles de agitación (incluyendo el uso de algunos medicamentos de venta con receta u otros problemas médicos) [20]. Se pueden probar estrategias no farmacológicas. En el caso de los pacientes que ya están tomando brexpiprazol u otro antipsicótico, no se debe interrumpir el medicamento sin hablar antes con el médico del paciente.