“Administrar los medicamentos apropiadamente es un arte que no es poco importante, pero saber cuándo interrumpirlos u omitirlos por completo es un arte mucho más difícil de adquirir”.
-Phillipe Pinel

La prescripción de antidepresivos —para personas de todas las edades— ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, así como el número de pacientes que toman estos medicamentos de forma prolongada [1-4]. Esto ha planteado preocupaciones válidas sobre la polimedicación y el uso posiblemente inapropiado de antidepresivos en ausencia de un diagnóstico psiquiátrico [5,6]. Con el objetivo de optimizar la farmacoterapia, mitigar los riesgos de la polimedicación o por otros motivos válidos —como que un medicamento que había sido útil haya dejado de ser necesario—, se puede tomar la decisión de retirar el medicamento. Entonces, ¿qué sucede cuando se suspende un antidepresivo?

Según una revisión sistemática, al reducir la dosis o interrumpir un antidepresivo, se pueden presentar síntomas físicos y psicológicos de abstinencia en alrededor del 56% de las personas; es más, en el 46% de los pacientes que experimentan abstinencia, los síntomas se describen como graves [7]. Asimismo, la duración de los síntomas de abstinencia varía: por lo general, duran algunas semanas, aunque también pueden persistir durante meses o años [7]. Un análisis reciente comparó el riesgo de abstinencia entre 15 antidepresivos, usando más de 30 años de datos recabados en la base de datos de farmacovigilancia de la OMS que contiene los informes de casos individuales de problemas de seguridad (World Health Organization’s Global Individual Case Safety Reports). Así se descubrió que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que tienen una semivida corta y los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina (IRSN) se asociaban a un aumento del riesgo de notificar síntomas de abstinencia: el riesgo mayor se presentaba con la paroxetina, la venlafaxina, la desvenlafaxina y la duloxetina [8].

A pesar de la frecuencia y la gravedad de la abstinencia de antidepresivos, las guías de práctica clínica (GPC) no proporcionan una orientación adecuada para evaluarla apropiadamente y manejar los síntomas. Una revisión sistemática de 21 GPC para la depresión descubrió que solo 15 reconocían que podrían presentarse síntomas de abstinencia a los antidepresivos [9]. Ninguna de las GPC proveía una guía adecuada para mitigar la abstinencia a los antidepresivos —o distinguirla de las recaídas— ni para manejar la abstinencia [9]. En general, los síntomas se describieron como “leves, breves y autolimitados, y solo fueron graves en una minoría de los casos” [9].

La orientación inadecuada de las GPC no es una sorpresa ya que, durante mucho tiempo, las organizaciones psiquiátricas prominentes —junto con la industria farmacéutica— han minimizado este problema o no lo han considerado como tal [2]. Estas cuestiones han interesado al Dr. Giovanni Fava, un profesor de psiquiatría con mente crítica. Fue editor de la publicación Psychotherapy and Psychosomatics durante muchos años. Su enorme trabajo sobre los riesgos relacionados con el uso prolongado de antidepresivos y la abstinencia culminó en la publicación de su libro Discontinuing Antidepressant Medications [Interrupción de los antidepresivos], en 2022. Fava reconoce el vacío que existe en la actualidad en el cuidado de la salud mental, donde los pacientes que experimentan síntomas de abstinencia a los antidepresivos reciben un manejo inadecuado de sus síntomas (como es de esperar, dada la escasez de literatura sobre este tema y la falta de orientaciones claras), y que, posteriormente, buscan apoyo externo para recibir asesoramiento de quienes no tienen conocimientos médicos (grupos de apoyo, foros en internet, asociaciones). El libro concentra la literatura científica disponible, desde los casos clínicos hasta las revisiones sistemáticas, además de varios relatos personales tomados de su vasta experiencia médica, y proporciona una guía completa para prevenir, evaluar y manejar los síndromes de abstinencia a los antidepresivos.

El primer capítulo del libro, titulado “Gaining Insight to the Problem” [“Comprender el problema”], analiza la introducción de los antidepresivos ISRS en el mercado y la posterior aparición de síntomas de abstinencia. El capítulo provee antecedentes importantes relacionados con la identificación de estos síntomas cuando se los detectó, en la década de 1990 y a comienzos de la década de 2000. Fava resalta la pronta participación de la industria farmacéutica en cambiar el nombre de la presentación clínica a “síndrome de retirada”, con el objetivo de separar la dependencia física asociada a los antidepresivos de la que ocurre con otros psicotrópicos, como las benzodiacepinas. El término “síndrome de retirada” se empezó a usar habitualmente, a pesar de no tener sustento científico: las publicaciones financiadas por la industria farmacéutica promovían el uso de la expresión “síndrome de retirada de antidepresivos” en lugar de “abstinencia” para tranquilizar a los pacientes que estaban preocupados por la adicción a sus antidepresivos [2]. Sin embargo, como destaca Fava, el uso de la expresión “síndrome de retirada” en este contexto “minimiza las vulnerabilidades inducidas por los ISRS y los IRSN”.

El capítulo siguiente, titulado “Clinical Manifestations of Withdrawal Following Discontinuation of Antidepressants” [“Manifestaciones clínicas de la abstinencia tras la interrupción de un antidepresivo”], presenta los resultados de dos revisiones sistemáticas, dirigidas por Fava, para caracterizar los síntomas de abstinencia que se presentan al reducir o interrumpir un ISRS [10] o un IRSN [11]. Al igual que en el análisis de datos de farmacovigilancia más reciente sobre los 15 antidepresivos (descrito arriba) [8], aunque los antidepresivos siempre acarrean riesgo, los fármacos con semividas más cortas, como la paroxetina y la venlafaxina, tuvieron tasas más elevadas de síntomas de abstinencia, y su reducción gradual no eliminó el riesgo [10,11]. Fava describe el amplio abanico de síntomas de abstinencia que se pueden presentar, incluyendo síntomas somáticos como cefalea, mareos, síntomas de tipo gripal, náuseas y síntomas psicológicos, como nerviosismo, ansiedad, ataques de pánico, disforia, irritabilidad, confusión y empeoramiento del estado de ánimo. En este capítulo, se ofrece una lista exhaustiva de los síntomas de abstinencia posibles, organizados por aparatos y sistemas, y también los criterios de diagnóstico asociados: todas estas son herramientas de evaluación útiles para el médico. Fava prosigue con el análisis de un concepto bastante complejo llamado “toxicidad conductual”, que en los pacientes tratados con antidepresivos se puede manifestar en forma de: pérdida del efecto clínico con el paso del tiempo, efectos paradójicos, aparición de manías o resistencia al tratamiento/refractariedad. Un concepto relacionado, llamado “comorbilidad iatrogénica”, que abarca a la toxicidad conductual, “se refiere a las modificaciones desfavorables de la evolución, las características y la respuesta al tratamiento de una enfermedad, que pueden estar relacionadas con tratamientos administrados previamente” y pueden ocurrir durante el tratamiento o después de interrumpirlo. La comorbilidad iatrogénica ayuda a explicar los casos persistentes de síndrome de abstinencia cuando el medicamento ya no está en circulación.

Las estrategias que se usan habitualmente en la práctica para prevenir o mitigar los síntomas de abstinencia a los antidepresivos se basan en principios farmacocinéticos. Por ejemplo, dado que es más probable que los fármacos con una semivida de eliminación corta, como la paroxetina y la venlafaxina, provoquen síntomas de abstinencia, parece lógico reducir gradualmente el medicamento o sustituirlo por uno con una semivida de eliminación larga, como la fluoxetina, antes de reducir la dosis. Además, una estrategia particularmente convincente que se basa en consideraciones clínicas y en la ocupación de los transportadores de serotonina es la reducción hiperbólica, es decir, la reducción de la dosis en cantidades progresivamente menores, hasta llegar a dosis más bajas que las dosis terapéuticas mínimas [12]. Sin embargo, Fava sostiene que los principios farmacocinéticos por sí solos no se pueden aplicar a quienes experimentan síntomas de abstinencia mucho tiempo después de que se haya eliminado el fármaco del organismo, o a quienes experimentan trastornos posabstinencia persistentes asociados al regreso de la enfermedad original, pero con mayor gravedad que antes del tratamiento, ni a la aparición de trastornos psiquiátricos nuevos. Fava sugiere que, para describir este fenómeno, se podría usar un “modelo de tolerancia contradictorio” basado en la farmacodinamia, por el que el tratamiento farmacológico, con el transcurso del tiempo, puede provocar que el organismo ejecute procesos para contrarrestar el efecto del fármaco. Por ejemplo, estos procesos podrían provocar un empeoramiento de la depresión al inicio del tratamiento con un antidepresivo o, con el tiempo, podrían hacer que disminuyera su efecto clínico. En el contexto de la abstinencia, una vez se interrumpe el tratamiento, estos procesos para contrarrestar ya no “equilibran” el efecto del antidepresivo, lo que provoca síntomas de abstinencia y la posibilidad de padecer un trastorno posabstinencia persistente. Los factores que pueden influir en la evolución clínica incluyen los tratamientos antidepresivos previos (aquí encaja la farmacocinética) y factores genéticos y psicosociales: Por tanto, se espera que la experiencia de cada paciente sea única.

Antes de explicar su estrategia para suspender los antidepresivos, Fava analiza esta difícil decisión. Es importante destacar que desarrolla en profundidad el papel de la toma de decisiones conjunta entre el paciente y el profesional de la salud. Considera que es un “vacío existente en la práctica”, que puede contribuir a que los pacientes interrumpan el tratamiento por cuenta propia, lo que aumenta el riesgo de que padezcan síntomas de abstinencia. Se debe resaltar, sin embargo, que muchos pacientes y grupos de pacientes han desarrollado recursos para reducir gradualmente las dosis hasta suspender estos medicamentos [13]. Al mismo tiempo, Fava señala que el médico no es capaz de sopesar apropiadamente los beneficios y riesgos de un tratamiento debido a las limitaciones de las GPC, que se basan en estudios que se centran, en gran medida, en los posibles beneficios para el paciente, pero tienden a ignorar el riesgo de efectos adversos y la probabilidad de respuesta al tratamiento.

No obstante, existen varias razones legítimas para suspender un antidepresivo, y Fava las analiza en detalle. Pueden incluir: baja tolerancia, embarazo/lactancia, efectos paradójicos, el cambio a una presentación bipolar, falta o pérdida de eficacia, indicaciones poco claras, interrupción planificada, mejora de la condición clínica o que el paciente prefiera interrumpir el tratamiento. Fava también anima a que, cuando se toma esta decisión, se consideren algunos factores adicionales que no están bien descritos en las guías clínicas, como las características del entorno del tratamiento, los factores psicosociales del paciente (como sus condiciones de vida), las características del paciente y de la enfermedad, y los tratamientos previos. Si bien las razones para interrumpir los antidepresivos son importantes, Fava también expone otras razones igualmente importantes para retrasar la interrupción del tratamiento, que incluyen a la “sobrecarga alostática”: se la describe como las nuevas circunstancias en la vida que resultan estresantes y se suman al estrés crónico y la inestabilidad médica o anímica. El paciente al que está tratando es único, a pesar de que las guías proporcionen información para tratar a un paciente “promedio”. Es muy importante tener una visión holística de la situación cuando se colabora con el paciente para tomar esta decisión.

Después, se analiza en detalle el criterio de Fava para evaluar la abstinencia a los antidepresivos. Se describen claramente algunas preguntas para sondear la toxicidad conductual secundaria a los antidepresivos y la presencia de manifestaciones clínicas de la tolerancia contradictoria. Estas herramientas ayudan a diagnosticar los síntomas de abstinencia y a predecir el desarrollo de un síndrome de abstinencia cuando se interrumpa el antidepresivo. Un aspecto importante que se aborda en profundidad es la diferencia entre la recaída y los síntomas de abstinencia. La presentación clínica de ambos se puede superponer y provocar confusión: un problema habitual en la práctica es que se reinicie el tratamiento con el antidepresivo por temor a una recaída cuando, en realidad, la situación se relaciona con los síntomas de abstinencia. Esto podría ocasionar que se siguiera usando una medicación que está provocando toxicidad conductual o que simplemente se pospongan los síntomas de abstinencia hasta la próxima vez que se intente interrumpir el tratamiento: ninguna de las dos opciones es beneficiosa.

Con respecto al manejo de la retirada de los antidepresivos, Fava señala que no se dispone de ensayos clínicos aleatorizados controlados que avalan las estrategias que se utilizan habitualmente, como la disminución lenta del medicamento, con la que el autor no ha tenido mucho éxito al tratar pacientes con síntomas de abstinencia graves y persistentes. Fava ofrece al lector una perspectiva tomada de su clínica especializada, donde emplea a un psiquiatra (con conocimientos de psicoterapia), un internista y cuatro psicoterapeutas. Ofrece varios puntos de contacto con el paciente y enfatiza la importancia del contacto frecuente y de las evaluaciones médicas y psiquiátricas longitudinales durante todo el proceso de la interrupción del medicamento. Se ofrecen dos tipos de protocolos de tratamiento, que consisten en diferentes cronogramas de reducción e interrupción del antidepresivo, en combinación con terapia explicativa, cognitivo-conductual y de bienestar. Incluye numerosas oportunidades para hacer seguimiento al paciente y una estrategia personalizada que considera las experiencias previas con la interrupción de tratamientos, la medicación, la duración del tratamiento, el estado médico y psiquiátrico, y las preferencias del paciente. La estrategia de Fava —al igual que las otras estrategias de manejo de la abstinencia que han sido adoptadas en la práctica— no se ha evaluado en un ensayo clínico controlado.

Si bien Fava reconoce que hay muchas maneras de reducir y descontinuar un antidepresivo, indica que, en su clínica, una estrategia habitual es la reducción rápida del antidepresivo (que consiste en reducir la dosis cada dos semanas) y la introducción del clonazepam, cuya dosis se va incrementando a medida que aumentan los síntomas de abstinencia (nuevamente, se advierte que esta estrategia no se ha evaluado en un ensayo clínico controlado). La elección del clonazepam entre otras benzodiacepinas fue impulsada por sus “propiedades ansiolíticas, la escasez de efectos secundarios, la facilidad para ajustar la dosis, la escasez de interacciones farmacológicas significativas, su efecto estabilizador del estado de ánimo, su beneficio en combinación con o después de un antidepresivo y la baja probabilidad de dependencia en comparación con otras [benzodiacepinas]”. Resalta que “las manifestaciones clínicas al interrumpir un antidepresivo parecen ser mucho peores que con las benzodiacepinas”. Aunque se reconoce que el trabajo del autor se sitúa en el contexto de la abstinencia grave a los antidepresivos, también se debería considerar la seguridad de la abstinencia a las benzodiacepinas. A pesar de que hay una superposición considerable en las notificaciones de los síntomas de abstinencia de estas dos clases farmacológicas [14], hay un riesgo de experimentar convulsiones que ponen en riesgo la vida que no ocurre con la abstinencia a ISRS. Finalmente, en este capítulo, una consideración importante que plantea Fava es el manejo de las interacciones farmacológicas al interrumpir un antidepresivo. Se anima al médico a “consultar manuales y recursos”. También se le recomienda encarecidamente colaborar con el farmacéutico del paciente, ya que es un experto en medicamentos que no solo está entrenado para manejar las interacciones farmacológicas, sino que también tiene una imagen más exacta de los medicamentos que el paciente está consumiendo.

Los tres capítulos siguientes describen los tres “módulos psicoterapéuticos” que Fava emplea en su estrategia para manejar los síntomas de abstinencia a los antidepresivos. El primero es la “terapia explicativa”, durante la cual el médico proporciona información exacta al paciente, así como clarificaciones, principios de percepción selectiva, reafirmación y la repetición de todos ellos cada 1 a 2 semanas hasta llegar a las 24 sesiones. El objetivo de este módulo es aumentar la resistencia del paciente mientras persistan los síntomas de abstinencia. El segundo módulo es la terapia cognitivo-conductual, que se puede hacer antes o después de la terapia explicativa y de la reducción total del antidepresivo. La estrategia se concentra en gran medida en exposiciones, que se registran en un diario detallado, y se tienen sesiones con un observador para que interprete las exposiciones y proporcione una estrategia para la reestructuración cognitiva. El tercer módulo es la “terapia de bienestar”, durante la cual el paciente lleva un registro del bienestar (en lugar del sufrimiento), y se le dan tareas para que realice actividades que produzcan bienestar y generen experiencias positivas. Así, se mejora la capacidad del paciente para identificar el bienestar y reestructurar conductas o pensamientos intrusivos mediante técnicas cognitivo-conductuales. Todos estos módulos son bastante flexibles, pero ponen un énfasis especial en el contacto frecuente con el paciente para hacer una evaluación longitudinal.

Después de discutir los métodos para interrumpir los antidepresivos, Fava también considera la prevención, enfocándose en reducir la prescripción de antidepresivos. Es importante asegurarse de que los antidepresivos solo se usan cuando están indicados, por ejemplo, para tratar el trastorno de depresión mayor. Sin embargo, en los casos de trastornos de ansiedad, Fava recomienda usar los antidepresivos con moderación y ofrecer, como alternativa, estrategias psicoterapéuticas (debido a la amplia base empírica) o benzodiacepinas. Si bien se argumenta que tanto las benzodiacepinas como los antidepresivos se asocian a la dependencia física y a la abstinencia, y que es poco probable que las benzodiacepinas se asocien a un cambio a la manía/hipomanía o a la refractariedad/resistencia, es entendible que los lectores se sientan confundidos debido a que el riesgo de uso de sustancias asociado con las benzodiacepinas (y no con los antidepresivos) puede superar los posibles beneficios.

Fava culmina la guía ofreciendo su opinión sobre la estrategia de cuidado psiquiátrico, el uso de la literatura científica en la práctica y la importancia del escepticismo y el pensamiento crítico al interpretar la evidencia. En general, el libro proporciona una imagen detallada de la investigación, la experiencia clínica y los servicios que el Dr. Fava ofrece a sus pacientes con síntomas de abstinencia persistentes o graves. El plan que proporciona es completo e intensivo, incluye docenas de puntos de contacto con un equipo especializado durante el tratamiento, lo que representa un apoyo excelente para los en un momento de sus vidas que puede ser extremadamente difícil. El modelo es idealista y puede que no sea factible en todos los contextos de la práctica. Los problemas de acceso para los pacientes (ya sea porque hay pocos profesionales disponibles que tengan los recursos necesarios para ofrecer dicho servicio, o por la falta de financiamiento público para la psicoterapia) pueden representar una barrera.

El trabajo pionero de Fava en el ámbito de la interrupción de los antidepresivos, que culminó en este libro, representa un gran ayuda para muchos pacientes, y sus médicos, que experimentan dificultades graves al retirar los ISRS. Es importante destacar que llama la atención a esta problemática, a la que muchos médicos y pacientes no prestan atención. Sin embargo, existe un delicado equilibrio entre asegurarse de que los médicos y sus pacientes se tomen en serio los riesgos de la retirada de los ISRS y evitar contribuir a aumentar la preocupación que sienten frente a la perspectiva de interrumpir el tratamiento. De hecho, la mayoría de los pacientes que reducen e interrumpen sus antidepresivos no experimentan síntomas graves, y más médicos deberían considerar y aplicar la desprescripción. Más importante aún, se debería cuestionar la patologización del sufrimiento y reconsiderar el amplio uso de los antidepresivos [15]. Para los pacientes que acaban tomando antidepresivos y experimentan una abstinencia grave o prolongada al interrumpirlos, este libro es una novedosa e importante herramienta que sus médicos pueden consultar.