Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Los ensayos controlados aleatorizados en oncología pueden hacer o destruir un fármaco en investigación del que dependen la vida de los pacientes y las ganancias de las compañías farmacéuticas.[1]

Estos ensayos generalmente enfrentan dos opciones, un tratamiento bajo investigación y otro de control, normalmente un estándar de atención, para ver cuál tiene un mayor beneficio.

Pero hay áreas éticas grises en el diseño de los ensayos que pueden, de manera intencional o inadvertida, inclinar la balanza a favor del grupo experimental. Estos sesgos pueden dar como resultado una atención deficiente para los participantes del ensayo, incluso causar daños, y pueden invalidar o diluir los hallazgos científicos.

Un problema importante es si los participantes en el grupo de control reciben el estándar de atención o la terapia activa después de la progresión de la enfermedad. En la jerga de los ensayos clínicos, esta práctica se denomina cruce.

Los pacientes que no reciben la terapia de atención estándar después de la progresión de la enfermedad pueden estar “injustamente en desventaja”, según los expertos de un comentario publicado a finales de junio [1].

Lo que es peor, el cruce óptimo no siempre ocurre, dijo a Medscape Noticias Médicas el autor del comentario Dr. Edward R. Scheffer Cliff, con un master en salud pública del Brigham and Women’s Hospital en Boston, Estados Unidos.

Un ejemplo reciente proviene del ensayo ADAURA, que compara la terapia adyuvante con osimertinib con placebo después de la resección completa del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB-IIIA localizado, o localmente avanzado, que alberga mutaciones de EGFR.

El ensayo, que comenzó en noviembre de 2015, se abrió antes de tiempo y se detuvo por recomendación del comité independiente de monitoreo de datos porque osimertinib se asoció con una reducción de casi 80% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte.[2] Estos datos llevaron a su aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) en 2018 como tratamiento de primera línea en este entorno.

Los datos recientes de sobrevida global de ADAURA, presentados en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2023, ayudaron a confirmar el beneficio del fármaco: osimertinib se asoció con una reducción de 51% en el riesgo de muerte en comparación con el placebo.

Pero los críticos de este informe estaban preocupados por el hecho de que, a pesar de los beneficios informados de osimertinib, solo 79 de 205 pacientes (38,5%) en el grupo de control que recayeron recibieron el tratamiento, que ahora se considera estándar de atención en este entorno.

La baja tasa de cruce en el ensayo de osimertinib representa una falla grave en el diseño del ensayo y, potencialmente, un problema ético.

En el comentario, el Dr. Cliff, junto con sus colaboradores, el Dr. Aaron S. Kesselheim, J. D., con un master en salud pública, y el Dr. William B. Feldman, D. Phil., con un master en salud pública, detallaron los problemas éticos asociados con el cruce deficiente.[1]

“En el diseño ético de los ensayos clínicos, los pacientes hacen importantes sacrificios para participar y, a cambio, la comunidad académica y clínica les debe un trato óptimo tanto durante la parte de intervención del ensayo como, si progresan, después de la progresión, especialmente cuando está directamente en el control del patrocinador que el fármaco que producen esté disponible para un participante”, escribieron el Dr. Cliff y sus colaboradores.

Los autores llevaron la atención hacia 10 ensayos clínicos, incluidos SHINE, ZUMA-7, CLL14, ALCYONE y JAVELIN 100, que tuvieron cruces problemáticos. En el ensayo SHINE, por ejemplo, 39% de los pacientes del grupo de control con linfoma de células del manto recibieron terapia BTKi después de la progresión, mientras que en el ensayo ALCYONE de mieloma múltiple, solo 10% de los pacientes de control recibieron daratumumab en la primera progresión. El ensayo VISION tuvo la tasa de cruce más baja, con solo un paciente del grupo de control (0,5%) con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibió lutecio-PSMA-617 después de la progresión.

“Privar a los pacientes del grupo de control del acceso a la terapia posterior al ensayo controlado aleatorizado estándar también tiene implicaciones científicas importantes”, escribieron el Dr. Cliff y sus colaboradores. En oncología, “si los pacientes en el grupo de control no reciben la terapia de atención estándar después de la progresión de la enfermedad, entonces están en una desventaja injusta y se vuelve difícil evaluar si la intervención realmente mejoró la calidad de vida o la sobrevida”.

Los ensayos clínicos deben diseñarse teniendo en cuenta tanto el comportamiento ético como la integridad científica, comentó el Dr. Cliff a Medscape. Corresponde a todos los involucrados directa o indirectamente en los ensayos aleatorizados asegurarse de que estén diseñados con un desenmascaramiento obligatorio en el momento de la progresión de la enfermedad, y que el patrocinador permita y financie el cruce y lo exijan los investigadores del ensayo y la Food and Drug Administration.

Cuando se trata de ensayos clínicos y los sacrificios que hacen los pacientes para participar, “creo que todos deben mejorar”, afirmó el Dr. Cliff.

El comentario del Dr. Cliff y colaboradores fue apoyado por Arnold Ventures. El Dr. Cliff reveló la financiación institucional de la empresa. El Dr. Kesselheim informó el reembolso por el testimonio de expertos. El Dr. Feldman informó consultoría para Alosa Health and Aetion, y testimonio como experto en litigios.