Solicitudes y Retiros del Mercado

Pfizer dijo que estaba retirando Oxbryta, autorizada en EE UU en 2019 y en Europa en 2022 para tratar la anemia falciforme, del mercado mundial por problemas graves de seguridad, incluyendo crisis de dolor y muertes. Pfizer accedió a Oxbryta al comprar Global Blood Therapeutics en 2022 por US$5.400 millones [1].

Voxelotor fue uno de los primeros fármacos aprobados para tratar la anemia falciforme, ya que los biomarcadores sugerían que podía ayudar a retrasar o prevenir el daño orgánico que finalmente mata a muchos pacientes. Pero el fármaco no había demostrado ser capaz de aportar beneficios clínicos. Por ejemplo, no redujo las crisis de dolor características de la enfermedad. Y algunos expertos habían señalado la posibilidad teórica de que aumentara el riesgo de accidente cerebrovascular u otros eventos adversos en ciertos pacientes [1].

Pfizer también ha anunciado la suspensión en todo el mundo de todos los ensayos clínicos que se están realizando con el medicamento y de los programas de acceso ampliado [2].

El Comité de Medicamentos Humanos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó suspender la autorización de comercialización de Oxbryta (voxelotor) tras analizar los datos de seguridad de dos estudios que indican que los participantes en la investigación experimentaron una mayor incidencia de crisis vasooclusivas durante el tratamiento con Oxbryta en comparación con las que tenían antes de tomar el medicamento [2].

Las crisis vasooclusivas figuran entre las complicaciones más comunes de la enfermedad de células falciformes e implican episodios de dolor agudo y otras complicaciones, como artritis, insuficiencia renal y accidente cerebrovascular [2].

En julio de 2024, la EMA comenzó a revisar Oxbryta debido a problemas en dos ensayos clínicos en curso. Según la agencia, Pfizer había suspendido la dosificación del fármaco en los dos estudios en mayo, debido a posibles preocupaciones de seguridad [3].

En un estudio, GBT 440-032, los investigadores informaron un “desequilibrio” en las muertes entre los grupos que recibieron Oxbryta y placebo. En el otro, GBT 440-042, el número total de muertes detonó una alerta [3].

El primer estudio probó Oxbryta contra placebo en niños de 2 a 14 años, y la mayoría de los participantes eran de África subsahariana. Los investigadores informaron ocho muertes en el grupo que recibió el tratamiento, en comparación con dos en el grupo placebo, todas en África subsahariana. Los funcionarios europeos dijeron que “la mayoría” de las muertes en el grupo que recibió el tratamiento parecían estar relacionadas con infecciones, ya que tres personas murieron de malaria y dos de sepsis [3].

El segundo estudio estaba probando Oxbryta contra placebo en personas con anemia falciforme de 12 años o más, y se había enrolado a pacientes en Kenia, Nigeria y Brasil. Hasta julio, el estudio seguía siendo ciego, pero ocho de las nueve muertes informadas se produjeron en pacientes que habían entrado en la parte abierta del estudio, cuando todos estaban recibiendo el medicamento. Se determinó que en cuatro casos la malaria era la causa o un factor contribuyente a las muertes [3].

La EMA dijo en julio que no había “ninguna evidencia clara de que Oxbryta causara ninguna de las muertes”. Pero los funcionarios europeos también señalaron que durante la revisión regulatoria del medicamento se había cuestionado si el tratamiento podía suprimir los sistemas inmunológicos de los pacientes [3].

Luego, EMA programó una reunión de emergencia para discutir la información que había surgido sobre Oxbryta, pero menos de 12 horas antes de que comenzara la reunión, Pfizer anunció que retiraba el medicamento de los mercados de todo el mundo y detenía los ensayos clínicos en curso [3].

El comité de la EMA dijo que recomendaba la suspensión del medicamento “mientras se realiza una revisión”, una recomendación que dada la acción anterior de Pfizer es discutible. En su declaración, la EMA también citó la mayor incidencia de crisis vasooclusivas que tenían los pacientes que recibieron el medicamento con las que experimentaban antes de comenzar a tomarlo [3].

Los médicos especializados en anemia falciforme tienen que trazar un plan seguro para ir retirando el tratamiento de estos pacientes, ya que si la interrupción es abrupta puede producirse una hemólisis, con lo que los niveles de hemoglobina podrían caer precipitadamente, causando anemia repentina, que a su vez puede desencadenar problemas cardiovasculares graves [3].

Según Statnews, en EE UU, algunos médicos dijeron que recomendarían a los pacientes que redujeran la dosis en una pastilla por día por semana, lo que significa que pasarían de un régimen habitual de tres pastillas por día a dos pastillas por día durante una semana, seguidas de una, hasta llegar a nada. Otros no estaban tan seguros de adoptar este régimen de reducción gradual [3].

Otro problema es que algunos de los pacientes que toman el medicamento no son elegibles para recibir otras terapias posibles. Algunos tienen fuertes reacciones inmunológicas a las transfusiones de sangre, y los tratados con hidroxiurea podrían desarrollar úlceras en las piernas [3].

Una pregunta pendiente tanto para Pfizer como para los expertos en la enfermedad por células falciformes es si las aparentes preocupaciones de seguridad son específicas para Oxbryta o pueden estar vinculadas al mecanismo básico de acción del fármaco [1].

Como hemos dicho, la aprobación del fármaco por parte de la FDA fue controvertida. No pareció reducir significativamente las crisis de dolor, el criterio de valoración típico para la aprobación de un fármaco contra la anemia falciforme por la FDA, ni mostró un beneficio en los resultados informados por los pacientes [3].

Global Blood convenció a la FDA para que le diera una aprobación acelerada porque aumentaba los niveles de hemoglobina. La empresa argumentó que eso significaba que el fármaco ralentizaría el daño orgánico que se acumula y a menudo mata a los pacientes con anemia falciforme. No todos estuvieron de acuerdo. Se exigió que Global Blood, y luego Pfizer, completaran estudios confirmatorios. Estos aún no se han completado [3].

El año pasado, Novartis también retiró su fármaco para la anemia falciforme, Adakveo, del mercado europeo, al surgir nuevos datos que pusieron en duda sus beneficios. Más recientemente, dos terapias genéticas potencialmente curativas para la anemia falciforme, una de Bluebird Bio y la otra de una asociación entre Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics, han obtenido aprobaciones en todo el mundo. Sin embargo, sus respectivos lanzamientos comerciales han sido lentos debido al tiempo que lleva fabricarlos y las complejidades involucradas en la preparación de los pacientes para el tratamiento [1].

La retirada de Oxbryta del mercado también podría facilitar que las empresas recluten participantes para los ensayos clínicos en curso [3].

Agios Pharmaceuticals está llevando a cabo un ensayo clínico de Fase 3 con su fármaco mitapavat para tratar la anemia de células falciformes, cuyos resultados se esperan para 2025. La retirada de Oxbryta “no afecta nuestro trabajo”, dijo la empresa a STAT. “Seguimos firmes en nuestro compromiso con esta población de pacientes” [3].

El estudio controlado con placebo, llamado RISE UP, tiene dos criterios de valoración coprincipales: mejora de la respuesta de la hemoglobina y reducción de la tasa anualizada de eventos vasooclusivos. El primero es el mismo criterio de valoración que utilizó Global Blood Therapeutics para asegurar la aprobación acelerada de Oxbryta. El segundo es el criterio de valoración que se utiliza normalmente para demostrar el beneficio en una población de pacientes con anemia de células falciformes [3].