Ensaios Clínicos e Ética

Participam pela revista da Associação de Acesso Justo aos Medicamentos, Fernando Lamata e Ángel María Martín.

No dia 18 de abril, o Prof. Joan Ramon Laporte, catedrático aposentado de Terapêutica e Farmacologia Clínica da Universidade Autônoma de Barcelona e ex-chefe do Serviço dessa especialidade no Hospital Vall d’Hebron, em Barcelona, manteve uma conversa por videoconferência com Ángel María Martín Fernández-Gallado, inspetor farmacêutico do Serviço de Saúde de Castilla La Mancha e membro da Comissão de Redação desta revista, e Fernando Lamata, presidente da Comissão Editorial.

Laporte trouxe inúmeras reflexões contidas em seu último livro, “Crônica de uma sociedade intoxicada”, no qual, sem abrir mão do rigor do método científico, faz uma excelente divulgação sobre o estado da questão em torno dos Ensaios Clínicos fraudulentos e da falta de acompanhamento dos efeitos adversos dos medicamentos. Por outro lado, de acordo com o lema desta revista, o acesso justo aos medicamentos, ele destacou, aproveitando a ficção de Robert Louis Stevenson sobre “O Estranho Caso de Dr. Jekyll e Mr. Hyde”, que, em sua opinião, “a indústria farmacêutica sempre se comporta como o senhor Hyde, aproveitando as patentes e a Organização Mundial do Comércio para vender e vender o máximo possível, ao preço mais alto possível, sem se importar com os direitos humanos dos pacientes”.

O vídeo completo deste encontro pode ser assistido em https://www.youtube.com/watch?v=PgTSPQsGh8s&t=14s

Gostaria de começar pelo tema da pesquisa em medicamentos. É evidente a sua preocupação com o viés, às vezes intencional, na análise dos resultados das pesquisas, e com a adulteração desses dados. Qual é a dimensão do problema, quais são os efeitos e as possíveis soluções?

Joan-Ramon Laporte
Muito obrigado à revista pela oportunidade desta entrevista. Você me pergunta quais são os efeitos dessa adulteração dos resultados da pesquisa clínica. Talvez, antes de falar sobre o que eu acredito serem os efeitos, que podem ser muitos, vale a pena lembrar, como faço no livro, que as perguntas da ciência não são neutras.

Diz-se que o método científico é neutro, mas é importante destacar que o método científico é neutro dentro de um trabalho ou de um projeto de pesquisa quando ele é bem desenhado e realizado. Mas as perguntas nunca são neutras. As perguntas da pesquisa são formuladas pelo promotor da pesquisa. O pesquisador, então, as transforma em perguntas práticas para obter respostas concretas a questões mais específicas. Por exemplo, se o promotor é uma empresa farmacêutica, a pergunta é: “Meu medicamento é mais eficaz do que os dos concorrentes potenciais?” ou “É mais eficaz e seguro?” E o pesquisador transforma isso em um desenho de ensaio clínico, que tem perguntas mais específicas do que as que podem ser formuladas inicialmente pelo promotor. Como o principal promotor dos Ensaios Clínicos no mundo é a indústria farmacêutica, as perguntas da pesquisa clínica com medicamentos vêm, poderíamos dizer, enviesadas. Em todo caso, são formuladas por quem tem interesse em vender medicamentos, e não tanto por quem está interessado em se curar ou evitar uma determinada doença.

Quais são as consequências? A primeira, que me parece gravíssima e muito complicada, e que depois se traduz em outros aspectos, é que não podemos confiar na pesquisa publicada. Os Ensaios Clínicos publicados em revistas de prestígio, que até alguns anos atrás considerávamos confiáveis (não porque contavam tudo, mas pelo menos porque nos diziam que os ensaios eram revisados por pares, que apenas dois ou três por cento dos trabalhos apresentados a uma revista eram finalmente aceitos), davam uma ideia de pureza e qualidade que é falsa.

Ou seja, o que se demonstrou é que isso é mais ou menos o que aconteceu com o Vioxx, com o rofecoxibe, que você mencionou antes, cujos riscos cardiovasculares eram conhecidos um ano antes de sua comercialização. Esses riscos eram conhecidos em 1999, mas a empresa os escondeu, acredito que com a colaboração da FDA, porque foi demonstrado que a FDA também tinha conhecimento desde o momento em que aprovou o medicamento. A empresa continuou sabendo, mas escondeu, e isso, que parecia um enorme escândalo, se tornou uma prática generalizada. Também vieram à tona, aliás, as irregularidades na pesquisa sobre o desenvolvimento do medicamento concorrente do rofecoxibe, o celecoxibe. Entre 2000 e 2005, também foi revelado o fraude nas pesquisas com antidepressivos, ou melhor, com fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), porque não são especificamente antidepressivos, não são antagonistas de nada específico que ocorra na depressão, e aí começou-se a suspeitar que o fraude era mais do que anedótico.

Há uma iniciativa na qual estão envolvidos Peter Doshi, editor do British Medical Journal, e, por exemplo, Juan Erviti, de Pamplona, que tenta restaurar Ensaios Clínicos de novos medicamentos (Iniciativa RIAT), que explico no livro. O que esses pesquisadores fazem é solicitar aos autores dos Ensaios Clínicos que lhes forneçam o conjunto de dados de cada um dos pacientes participantes. Quando se realiza um ensaio clínico, a própria empresa (“o promotor”) elabora um relatório de estudo clínico, muito mais detalhado do que os artigos publicados, que pode ter entre 50 e 2.000, ou até 4.000 páginas.

O que os pesquisadores da RIAT pedem não é apenas o relatório clínico, mas também os dados individuais de cada paciente participante no ensaio clínico. E os resultados são alarmantes: em quase todos os Ensaios Clínicos que revisaram, identificaram não pequenos detalhes, mas irregularidades de grande magnitude. Vou dar o exemplo mais recente.

Vocês devem ter ouvido falar que para os pacientes que não reduzem suficientemente o colesterol com estatinas, agora são recomendados anticorpos monoclonais: alirocumabe e evolocumabe. Pois bem, a Iniciativa RIAT revisou o ensaio clínico sobre o evolocumabe, que é o mais vendido, e concluiu que, ao contrário do que foi dito no artigo publicado no New England Journal of Medicine e no resumo do artigo, os pacientes que foram aleatorizados para o placebo tiveram mais mortes cardíacas e também mais mortes por qualquer causa, e isso não foi mencionado no artigo publicado. O único que dizia o ensaio publicado era que o colesterol diminuía mais nos pacientes tratados com evolocumabe. Bem, quando os dados são publicados de maneira seletiva, quando são manipulados, quando os códigos diagnósticos são alterados, quando partes importantes dos resultados são omitidas, estamos diante de um problema gravíssimo. Como diz Richard Smith, não podemos confiar na pesquisa publicada porque é seletiva, manipulada e fraudulenta.

E isso, o que implica? você me perguntava. Para começar, implica uma crise de confiança no que foi erroneamente chamado de Medicina Baseada em Evidências, que coloca os Ensaios Clínicos no topo da pirâmide da “evidência”, entre aspas, ou no poder de convicção das provas.

Diz-se que os Ensaios Clínicos são metodologicamente mais confiáveis do que os estudos observacionais, porque há randomização, mas, na realidade, a partir do momento em que um ensaio clínico é fraudulento, nada disso tem valor. O castelo construído pela Medicina Baseada em Evidências desmorona, com todas as consequências que essa conclusão possa ter.

Além disso, há outras consequências.

Sempre julgamos os medicamentos, pelo menos nós, farmacologistas clínicos, com base em quatro critérios, que também foram adotados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para sua classificação e listas de medicamentos essenciais: primeiro, a eficácia demonstrada em Ensaios Clínicos; segundo, a segurança avaliada na farmacovigilância; terceiro, a conveniência ou comodidade do tratamento, ou seja, menos doses por dia, via oral em vez de via parenteral, etc.; e, quarto, o custo.

Se os dados sobre eficácia não são confiáveis, ou como podemos comentar depois, ou como menciono no livro, os dados de farmacovigilância também não são confiáveis devido à falta de transparência e de pesquisa, os pilares da avaliação de medicamentos, como os entendemos nos últimos 50 ou 60 anos, entram claramente em crise.

Outra consequência é que o desenvolvimento clínico dos medicamentos, e acredito que o desenvolvimento básico também, está nas mãos das empresas. Isso já sabíamos, mas o que ficou muito claro para mim ao revisar os materiais para escrever o livro é que não é possível verificar os resultados detalhados sobre a maioria dos medicamentos além dos artigos publicados, porque os dados ficam sob o controle das empresas. Na Europa, a Agência Europeia de Medicamentos nem sequer os examina e aceita os dados que as empresas apresentam como bons. A FDA os examina, mas muitas vezes não divulga o que encontra, como explico com vários exemplos no livro.

Finalmente, talvez para responder à sua pergunta sobre o que pode ser feito, eu diria que há uma pequena luz de esperança. A nova diretiva de Ensaios Clínicos da União Europeia de 2014, que parece ter entrado em vigor em 2020 ou 2021, abre a possibilidade de transparência, porque exige que todos os resultados individuais de todos os pacientes que participaram de Ensaios Clínicos de medicamentos autorizados pela Comissão Europeia, a partir do ano de entrada em vigor, sejam públicos e estejam à disposição de quem quiser revisá-los. Isso é um avanço, mas é um avanço que já sentencia que não vamos conhecer os resultados dos Ensaios Clínicos sobre medicamentos autorizados antes de 2021, que são os que estamos usando atualmente. Portanto, é uma vitória, mas é uma pequena vitória em um mar de falta de transparência, de opacidade e, eu diria também, em termos mais gerais, de negação da ciência. A primeira condição exigida pelo método científico, que os resultados sejam reproduzíveis com um novo experimento, é a transparência. A partir do momento em que não há transparência, é difícil falar realmente de ciência.