Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Es similar al ibrutinib, pero no es mejor
Nada nuevo
La evaluación del zanubrutinib no mostró que represente una ventaja para trata la leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström o el linfoma de la zona marginal, principalmente sobre el ibrutinib, en términos de la mejoría de los efectos clínicos principales de estas enfermedades, la calidad de vida o la supervivencia. El zanubrutinib tiene los mismos efectos adversos que el ibrutinib, principalmente de trastornos cardiovasculares y hemorrágicos, en ocasiones graves. Es probable que provoque menos casos de fibrilación auricular, pero más de neutropenia.
BRUKINSA – zanubrutinib en cápsulas duras
BeiGene
Comparar antes de decidir
La leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström y los linfomas de la zona marginal son neoplasias hemáticas [1,2].
Breve resumen del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Cuando se plantea el tratamiento para un paciente con leucemia linfocítica crónica, la elección depende sobre todo de: la edad y la condición física del paciente; la presencia o ausencia de algunas mutaciones en las células leucémicas, incluyendo una deleción 17p o una mutación TP53, que son factores adversos para el pronóstico; los tratamientos que ya haya recibido; y la duración de cualquier remisión [1,3,4].
Las opciones para el tratamiento incluyen: una combinación de los citotóxicos fludarabina + ciclofosfamida + rituximab (un anticuerpo antineoplásico anti CD20); bendamustina (un citotóxico) + un anticuerpo anti CD20; o ibrutinib, un antineoplásico de la clase de los inhibidores de la tirosina cinasa Bruton [1].
Breve resumen del tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström. La macroglobulinemia de Waldenström es un tipo raro de linfoma no hodgkiniano que se presenta principalmente en hombres mayores de 60 años [2].
Cuando la enfermedad es sintomática, el tratamiento de primera línea suele ser la quimioterapia citotóxica combinada con rituximab. Las recaídas son inevitables, pese a que el intervalo hasta que ocurren es variable. Las opciones que se proponen como tratamiento de segunda línea tienen una eficacia incierta porque no se los ha evaluado rigurosamente: incluyen repetir el primer tratamiento recibido o administrar ibrutinib [2,5].
Breve resumen del tratamiento del linfoma de la zona marginal. Los linfomas de la zona marginal aparecen por la proliferación de células B en un órgano o una región de los ganglios linfáticos llamada la zona marginal. La mediana de la edad en la que se diagnostica es de 50 a 69 años, dependiendo del subtipo [6,7].
Si no hay síntomas, basta con controlar activamente la enfermedad sin ofrecer un tratamiento. Se suele recomendar rituximab como tratamiento de primera línea, por lo general combinado con otros antineoplásicos. Para el tratamiento de segunda línea se proponen varias opciones que no se han evaluado rigurosamente o que no tienen una eficacia demostrada: incluyen repetir el protocolo que se recibió al inicio o administrar ibrutinib. Ninguno de estos medicamentos está autorizado en la UE para tratar este problema, y desde 2023 el ibrutinib dejó de ser un tratamiento aprobado en EE UU debido a los resultados desalentadores de los ensayos clínicos [6,7].
¿Qué hay de nuevo?
El zanubrutinib es un antineoplásico de la clase de los inhibidores de la tirosina cinasa Bruton. Al igual que el ibrutinib, el zanubrutinib ha sido autorizado para tratar la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström. También se lo autorizó para tratar el linfoma de la zona marginal recidivante o refractario tras un tratamiento que haya incluido un anticuerpo anti CD20 [8,9].
El zanubrutinib ¿alarga la supervivencia en comparación con las otras opciones que se usan para tratar este problema, en particular el ibrutinib? ¿Tiene menos efectos adversos o son menos graves que los del ibrutinib?
Tratamiento de primera línea para la leucemia linfocítica crónica: no mejoró la supervivencia en comparación con bendamustina + rituximab. No se comparó al zanubrutinib con el ibrutinib como tratamiento de primera línea para la leucemia linfocítica crónica. Su evaluación para tratar este problema se basa principalmente en un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento llamado “Sequoia”, que lo comparó con bendamustina + rituximab en 479 pacientes (mediana de edad de 70 años). La mutación TP53 estaba presente en las células leucémicas de algunos pacientes, pero ninguno expresaba la deleción 17p. Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 26 meses, aproximadamente un 6% de los pacientes en cada grupo había muerto. La proporción de pacientes que habían muerto o en quienes la leucemia había empeorado (el criterio principal de valoración) fue del 15% en el grupo zanubrutinib, versus el 30% en el grupo bendamustina + rituximab (p<0,0001). Ninguno de los documentos que identificamos en nuestra búsqueda bibliográfica notificó datos sobre la calidad de vida o sobre la proporción de pacientes en quienes la enfermedad había empeorado clínicamente, fuera de los que se basaron en criterios de valoración indirectos o subrogados [3,4,10,11].
La evaluación clínica del zanubrutinib como tratamiento de primera línea para la leucemia linfocítica crónica con presencia de la deleción 17p se basa en un ensayo clínico no comparativo en 111 pacientes. Las células leucémicas de aproximadamente la mitad de estos pacientes también expresaban la mutación TP53. Este ensayo clínico no se diseñó para mostrar si el zanubrutinib representa un avance terapéutico en esta situación, dado que no hubo un grupo control [4].
Leucemia linfocítica crónica recidivante: no mejora la supervivencia en comparación con el ibrutinib. El ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento llamado “Alpine”, que lo comparó con el ibrutinib, incluyó a 652 pacientes (mediana de edad de aproximadamente 67 años) con leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria tras al menos una línea de tratamiento [3,4].
Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante aproximadamente 30 meses, no hubo una diferencia en la mortalidad entre los dos grupos. La proporción de pacientes que habían muerto o en quienes la leucemia había empeorado fue del 27% en el grupo zanubrutinib, versus el 36% en el grupo ibrutinib (p<0,0001). De estos casos, aproximadamente tres tercios corresponden al empeoramiento de la linfadenopatía. Ninguno de los documentos que identificamos en nuestra búsqueda bibliográfica especificaban si esto tuvo algún impacto sobre la calidad de vida de los pacientes [3,4,12].
Macroglobulinemia de Waldenström: no se demostró que aporte ventajas sobre el ibrutinib. El permiso de comercialización del zanubrutinib para tratar la macroglobulinemia de Waldenström se basa principalmente en el ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento “Aspen” que lo comparó con el ibrutinib e incluyó a 201 pacientes (mediana de edad de 70 años). Treinta y siete pacientes no habían recibido un tratamiento previo, pero los investigadores no consideraron que la combinación de quimioterapia citotóxica + rituximab fuera más apropiada, debido a los factores de riesgo o a las comorbilidades [8,13].
Cuando se había dado seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 44 meses, el 12% en el grupo zanubrutinib había muerto, versus el 17% en el grupo ibrutinib, mientras que la proporción de pacientes que habían muerto o en quienes la enfermedad había empeorado fue del 20% versus el 30%. Estas diferencias no son estadísticamente significativas. No se demostró que el zanubrutinib fuera más eficaz que el ibrutinib para otros criterios de valoración —incluyendo el principal—, que eran resultados indirectos basados en pruebas de laboratorio [8,14].
Linfoma de la zona marginal: un ensayo clínico no comparativo, por lo que no puede demostrar si el zanubrutinib representa una ventaja. La evaluación del zanubrutinib para tratar el linfoma de la zona marginal se basa principalmente en un ensayo clínico no comparativo en 68 pacientes, que evaluó principalmente resultados indirectos basados en pruebas de laboratorio. Todos habían recibido al menos una línea de tratamiento, que consistió de quimioterapia citotóxica + rituximab en casi todos los casos [6,7]. Al no haber un control, este ensayo clínico no puede demostrar si el zanubrutinib representa un avance terapéutico.
Los efectos adversos de los inhibidores de la tirosina cinasa Bruton, con menos casos de fibrilación auricular, pero más de neutropenia. Se puede prever que el zanubrutinib tenga los mismos efectos adversos que otros inhibidores de la tirosina cinasa Bruton, en particular: diarrea; trombocitopenia y hemorragias, neutropenia e infecciones, incluyendo reactivación viral; fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, hipertensión o muerte súbita; trastornos oculares y de la visión; cánceres; enfermedad pulmonar intersticial; síndrome de Stevens-Johnson; e insuficiencia hepática [1,9,15].
Los ensayos clínicos del zanubrutinib descritos arriba solo aportan evidencia de baja calidad sobre sus efectos adversos porque no tuvieron enmascaramiento. La mayoría de los efectos adversos previsibles se notificaron en los grupos zanubrutinib. En el ensayo clínico Sequoia, aproximadamente un 37% de los pacientes en el grupo zanubrutinib padeció al menos un evento adverso grave, versus el 50% en el grupo bendamustina + rituximab [4,13].
En los ensayos clínicos Alpine y Aspen, una proporción similar de pacientes en los grupos zanubrutinib e ibrutinib padecieron al menos un evento adverso grave: aproximadamente un 23% en el ensayo clínico Alpine y un 54% en el ensayo clínico Aspen. Se notificó fibrilación auricular con menos frecuencia en los grupos zanubrutinib: del 1,9% versus el 8% con ibrutinib en el ensayo clínico Alpine, y del 7,9% versus el 23% en el ensayo clínico Aspen. Se notificó neutropenia con más frecuencia con el zanubrutinib: del 21% versus el 17% con el ibrutinib en el ensayo clínico Alpine, y del 36% versus el 20% en el ensayo clínico Aspen [4,8,13,14].
Probabilidades altas de interacciones farmacológicas. El zanubrutinib es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Induce a esta isoenzima y a CYP2C9. También inhibe a la glucoproteína P, una proteína transportadora. Por lo tanto, es probable que el zanubrutinib produzca numerosas interacciones farmacocinéticas, al igual que sucede con otros inhibidores de la tirosina cinasa Bruton [1,9].
También se deberían tomar en cuenta las interacciones farmacodinámicas, en particular con medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragias y de fibrilación auricular.
Un antineoplásico que se comercializa en frascos multidosis. El zanubrutinib se administra por vía oral. Las cápsulas duras de Brukinsa se suministran sueltas en frascos multidosis. Es lamentable que la farmacéutica no decidiera comercializar este medicamento en blísteres a prueba de niños, que es una opción más adecuada para un antineoplásico con un alto nivel de toxicidad [9].
En la práctica
La evaluación del zanubrutinib no mostró que represente un avance terapéutico para la leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström o el linfoma de la zona marginal, en particular sobre el ibrutinib, en términos de mejoría de los efectos clínicos de estas enfermedades, la calidad de vida o la supervivencia. Su perfil de efectos adversos parece similar al del ibrutinib, pero posiblemente con menos casos de fibrilación auricular y más de neutropenia.
Revisión de la literatura hasta el 8 de febrero de 2024
En respuesta a nuestra solicitud de información, BeiGene nos proveyó documentos administrativos y documentos publicados, información administrativa y una foto del envase.