Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Pergunta: Qual é a força da associação entre os marcadores indiretos que são utilizados como critérios de avaliação primários em Ensaios Clínicos pivôs (para respaldar a aprovação pela FDA) de medicamentos para tratar doenças crônicas não oncológicas e os desfechos clínicos?

Achados: Não foram identificadas meta-análises de Ensaios Clínicos que examinassem a força da associação entre os efeitos do tratamento medidos por meio de critérios de avaliação indiretos e os desfechos clínicos para 22 (59%) dos 37 critérios de avaliação indiretos em 32 doenças crônicas, enquanto foi identificado pelo menos 1 para 15 (41%), embora poucos tenham fornecido evidências sólidas de sua associação com o efeito do tratamento.

Significado: A maioria dos critérios de avaliação indiretos utilizados como critérios de avaliação primários em Ensaios Clínicos para apoiar a aprovação da FDA de medicamentos para tratar doenças crônicas não oncológicas carece de evidências sólidas de associação com desfechos clínicos nas meta-análises publicadas.

Resumo
Importância: Os critérios de avaliação indiretos são cada vez mais utilizados como critérios de avaliação primários em Ensaios Clínicos que respaldam a aprovação de medicamentos.

Objetivo: Resumir sistematicamente a evidência a partir de meta-análises, revisões sistemáticas e meta-análises e análises agrupadas (doravante, meta-análises) de Ensaios Clínicos que examinaram a força da associação entre os efeitos do tratamento medidos por meio de critérios de avaliação indiretos e os desfechos clínicos em doenças crônicas não oncológicas.

Fontes de dados: Tabela de Endpoints Substitutivos para Adultos da FDA e MEDLINE desde o início até 19 de março de 2023.

Seleção de estudos: Três revisores selecionaram as meta-análises de Ensaios Clínicos; foram excluídas as meta-análises de estudos observacionais.

Extração e síntese de dados: Dois revisores extraíram os coeficientes de correlação, coeficientes de determinação, inclinações de gráficos, estimativas de efeito ou resultados de análises de meta-regressão entre os critérios de avaliação indiretos ou substitutivos e os desfechos clínicos.

Resultados e medidas principais: O coeficiente de correlação ou coeficiente de determinação, quando relatado, foi classificado como associação forte (r ≥ 0,85 ou R2 ≥ 0,72); os principais achados foram resumidos de outra maneira.

Resultados: Foram incluídos trinta e sete critérios de avaliação indiretos listados na tabela da FDA e utilizados como critérios de avaliação primários em Ensaios Clínicos de 32 doenças crônicas não oncológicas únicas. Para 22 (59%) critérios de avaliação indiretos (21 doenças crônicas), não foi identificada nenhuma meta-análise elegível. Para 15 (41%) critérios de avaliação indiretos (14 doenças crônicas), foi identificada pelo menos uma meta-análise, totalizando 54 (mediana por critério de avaliação indireto, 2,5; intervalo interquartil, 1,3-6,0); entre essas, a mediana do número de ensaios e pacientes meta-analisados foi de 18,5 (intervalo interquartil, 12,0-43,0) e 90.056 (intervalo interquartil, 20.109-170.014), respectivamente. As 54 meta-análises relataram 109 pares únicos de critérios de avaliação indiretos e desfechos clínicos: 59 (54%) relataram pelo menos um r ou R2, dos quais 10 (17%) relataram pelo menos um classificado como de associação forte, enquanto 50 (46%) relataram apenas inclinações, estimativas de efeito ou resultados de análise de meta-regressão, dos quais 26 (52%) relataram pelo menos um resultado estatisticamente significativo.

Conclusões e relevância: A maioria dos critérios de avaliação indiretos utilizados como critérios de avaliação primários em Ensaios Clínicos para apoiar a aprovação da FDA de medicamentos para tratar doenças crônicas não oncológicas carece de evidências sólidas de associações com desfechos clínicos nas meta-análises publicadas.

Nota de Salud y Fármacos: Uma nota publicada no Regulatory News [1] enfatiza que mais da metade dos critérios de avaliação indiretos não oncológicos listados na Tabela de Endpoints Substitutivos para Adultos da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) (https://www.fda.gov/drugs/development-resources/table-surrogate-endpoints-were-basis-drug-approval-or-licensure) não possui meta-análise de Ensaios Clínicos que avaliem a relação entre o efeito do tratamento medido por meio do critério de avaliação indireto ou substitutivo e o desfecho clínico. Embora os critérios de avaliação indiretos tenham sido utilizados como critérios de avaliação primários para medicamentos em Ensaios Clínicos tanto sob aprovação acelerada quanto pelas vias tradicionais, os pesquisadores identificaram 17 critérios de avaliação indiretos (77%) que foram utilizados para medicamentos que estavam sendo considerados para aprovação tradicional.

Os critérios de avaliação indiretos classificados pela FDA como apropriados para a aprovação acelerada incluíam critérios de avaliação indiretos para a doença de Alzheimer (3 estudos) e para doença glomerular primária (1 estudo). Para as vias tradicionais de aprovação, os critérios de avaliação indiretos foram utilizados em intervenções para tratar hipercolesterolemia (11 estudos), hipertensão (10 estudos), diabetes tipo 2 (9 estudos), doença pulmonar obstrutiva crônica (6 estudos), osteoporose (6 estudos), hipertrigliceridemia (3 estudos), doença renal crônica (2 estudos), gota (2 estudos), HIV (2 estudos), hiperfosfatemia (1 estudo), fibrose pulmonar (1 estudo) e hiperparatireoidismo secundário (1 estudo).

“No caso de medicamentos que recebem uma aprovação acelerada, a expectativa é que eles atendam a uma necessidade médica não atendida. Portanto, poderíamos estar mais dispostos a aceitar a incerteza introduzida por um critério de avaliação indireto (dado que estudos confirmatórios são realizados no ambiente pós-comercialização)”, disse Wallach em uma entrevista. “No entanto, para os medicamentos que recebem aprovação tradicional, espera-se que já exista evidência que apoie a associação entre o efeito do tratamento no critério de avaliação indireto e o efeito do tratamento em um desfecho clínico específico”.

A FDA poderia fazer mais para destacar os critérios de avaliação indiretos “validados”. Não se conhecem os requisitos da FDA para incluir e remover critérios de avaliação indiretos de sua Tabela, mas a FDA exige evidências de meta-análises como requisito mínimo para o uso de critérios de avaliação indiretos em aprovações tradicionais.

O estudo levanta “preocupações sobre a validade e confiabilidade das evidências dos Ensaios Clínicos que demonstram a eficácia do produto quando os ensaios utilizam critérios de avaliação indiretos como desfechos primários de eficácia”.