Un estudio reciente [1] sobre la posible asociación entre la hierba de San Juan y la elevación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) se suma al conocimiento de como las plantas medicinales naturales pueden provocar reacciones adversas que, comparado con los efectos adversos de los medicamentos que precisan receta, no están bien descritas, debido, por lo menos parcialmente, a la falta de regulación de estos productos. Sin embargo, el diseño de este estudio de casos y controles [1] y la interpretación de los resultados merecen un comentario, así como el mecanismo de acción propuesto, que a su vez ha influido en el diseño del estudio. Este análisis indica que la conclusión del autor de que hay una asociación clara entre la hierba de San Juan y la elevación de la TSH debe interpretarse con prudencia.

El proceso biológico en que los autores basaron el diseño el estudio incluye un efecto fármacodinámico serotonergico. Debido a que “puede tomar varios meses para que cambien los niveles de THS cuando hay exposición a un agente capaz de afectar el eje Hipotálamo- Pituitaria-Tiroides,” [1] una exposición a la hierba de San Juan inferior a 3 meses de duración fue considerada no-exposición. Cuando se habla de la hierba de San Juan no se mencionan datos de experimentos ni en vivo ni in vitro. Hay mucha evidencia, experimental y clínica, de la capacidad de varios componentes de la hierba San Juan de inducir enzimas. [2-4] Por ejemplo, la hiperforina, un constituyente de la hierba San Juan, se une muy fuertemente al receptor Pregnane X, un receptor nuclear huérfano que se une a los elementos de la respuesta rifampina-dexametasona en la región promotora del gen del citocromo P4503A4 [2,3,5].

Las propiedades de inducción enzimática de la hierba San Juan se han observado clínicamente al administrar simultáneamente varios fármacos tales como la teofilina, ciclosporina, simvastatina, y digoxina. [6,7] Aun cuando el metabolismo de la tiroxina no se conoce tan bien como el de estos fármacos, merece que se estudie en profundidad dado lo siguiente: (1) la frecuencia con que en estudios de inducción enzimática en animales se documenta hiperplasia folicular tiroidea, (2) la habilidad de medicamentos que actúan como inductores enzimáticos de inducir enzimas de fase I y fase II, y (3) la asociación de fármacos inductores enzimáticos como la rifampina con la elevación de los niveles de TSH en voluntarios saludables y en pacientes que estén recibiendo suplementos de hormona tiroidea (lo que sucedió en dos de los cuatro casos expuestos). [8,9] El efecto puede observarse en pocos días. [8] Además, al limitar la definición de exposición de forma prospectiva se puede estudiar la relación exposición-tiempo y la respuesta a dosis acumuladas.

En la discusión, los autores se refieren de forma muy superficial a los problemas y los posibles factores confundentes. Estos son demasiado numerosos para mencionarlos, pero unos pocos mas hubieran sido suficientes para dar una visión mas balanceada sobre la conclusión de la probable asociación. De 1200 resultados de pruebas de un laboratorio de endicronología clínica, solo 74 individuos se incluyeron en el análisis. No esta claro de cuantos pacientes se obtuvieron las 1200 muestras (por ejemplo frecuencia de muestra THS/paciente). En pacientes con más de un resultado elevado de TSH no se sabe la relación temporal entre el tiempo de exposición a la hierba de San Juan y la elevación de la TSH. Cualquiera que sea el caso, parece que se excluyeron la inmensa mayoría de resultados porque solo 74 de 348 sujetos elegibles fueron incluidos. Con tantas exclusiones, las diferencias no fortuitas en los factores confundentes entre sujetos incluidos y excluidos pueden ser importantes, especialmente dada la naturaleza retrospectiva de la adquisición de datos vía entrevista telefónica. Los autores se refieren a la confusión por indicación como “el hipotiroidismo puede producir depresión, lo que podría llevar a que tomasen hierba San Juan.” [1] Otro factor confundente es que la depresión puede asociarse a varios problemas de la función tiroidea, incluyendo niveles dudosos de THS. [10, 11] El uso de antidepresivos por prescripción médica, que son más potentes que la hierba de San Juan, era mas frecuente entre el grupo control; esto podría reflejar una frecuencia elevada de depresión mayor que podría  estar asociada con la respuesta dudosa del THS. Es probable que más pacientes con depresión mayor hayan sido tratados con antidepresivos que con hierba de San Juan.  Otros factores confundentes podrían incluir  el número de visitas al médico, y las diferencias en las medidas de TSH entre casos y controles.

No se proporcionaron suficientes detalles sobre las preguntas que se hicieron para obtener la historia médica y de consumo de productos farmacéuticos.  Es interesante que dos de los pacientes estaban tomando suplementos exógenos de tiroides.  Esto subraya la importancia de la interacción entre fármaco, planta medicinal o/y suplementos con tiroxina, ya que se administran por vía oral. Por ejemplo se sabe que el sulfato ferroso y el carbonato de calcio disminuyen la absorción de tiroxina, [12,13] de ahí que la formulación de las preguntas y la exactitud de las respuestas a preguntas diseñadas para elucidar el uso de estos productos sea un factor de importancia crítica, ya que lo más probable es que la gente que toma la hierba San Juan consuma minerales.  Muchos problemas médicos pueden afectar la función tiroidea y pueden distribuirse  indistintamente entre los casos y los controles.  Es por lo tanto imposible medir el rol de tales condiciones sin información adicional.

Todo lo arriba mencionado es, en cierta manera, irrelevante, ya que al final la única conclusión que se puede sacar con seguridad es que no hay evidencia de asociación entre la hierba de San Juan y la elevación de TSH debido a que el intervalo de confianza de la proporción de probabilidades incluía el uno.  A pesar de esto el autor declara que “los resultados de nuestro estudio no fueron estadísticamente significativos,”  [1] pero ‘el 87% del IC [intervalo de confianza] está por encima de la unidad, lo que significa que con un 85.2.% de probabilidades existe una asociación .” [1] Esta afirmación esta basada en un desentendido fundamental de la teoría sobre los intervalos de confianza.  Es importante recordar que lo importante es el intervalo de confianza, no el parámetro.  Como tal, son los intervalos de confianza los que están distribuidos alrededor del parámetro de interés desconocido pero fijo (haciendo a un lado los debates de frecuentistas vs. Bayesianos) más que que el parámetro tenga una distribución de probabilidad dentro de un determinado intervalo de confianza.  Lo que se desprende es que cuando se hace un experimento y se calcula un intervalo de confianza, no se debe asignar una probabilidad al parámetro que aparece en ese intervalo de confianza o parte de ese intervalo.  Lo que se puede decir es que los intervalos de confianza generados a partir de experimentos repetidos se distribuyen alrededor de un parámetro fijo pero desconocido de forma que el 95% de ellos incluirán el parámetro de interés. [14]

En resumen, se debe monitorear la seguridad de las plantas medicinales y suplementos medicamentosos, ya que estos agentes pueden asociarse a efectos adversos médicamente importantes y, por lo general, no existen sistemas de vigilancia para dichas sustancias.  Siento que el estudio elaborado por Ferco y Levine no demostró una asociación entre la hierba de San Juan y la elevación de la  TSH. Además, dadas las limitaciones de diseño, pues el estudio no añadió información científica significativa para evaluar la depresión con anormalidades de función tiroidea, la pregunta ha quedado abierta.  Antes de obtener una respuesta clara se tendrán que hacer estudios con un enfoque amplio y un diseño adecuado.

Referencias

1.  Ferko N, Levine MAH. Evaluación de la asociación entre la hierba de San Juan y la  hormona estimulante de la tiroides elevada. Farmacoterapia 2001; 21(12): 1574-8.

2. Moore, LB., Goodwin B., Jones AA, et al. La hierba San Juan induce al metabolismo hepático por medicamento a través de la activación del receptor de pregnane X. Proc Natl Acad Sci 2000; 97 (13):7500-2.

3. Lehman JM, McKee DD, Watson MA, et al. El receptor nuclear humano PXR es activado por compuestos que regulan la expresión genética CYP34A y causan interacción de medicamentos. C Clin Invest 1998; 102(5):1016-23.

4. Durr D, Steiger B, Kullak-Ublick GA, et al. La hierba San Juan provoca P-glycoproteina/MDR1 y CYP3A4 intestinal y hepático. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 598-604.

5. Fuhr U. Inducción de fármacos metabolizadores de enzimas; consecuencias farmacocinéticas y toxicológicas para los humanos. Clin Pharmacokinet 2000; 38(6):493-504.

6. Ernst E. Dudas sobre la seguridad de la hierba de San Juan. Lancet 1999; 354 (9195):2014-16.

7. Sugimoto K, Ohmori M, Tsuruoka S, Nishiki K, Kawaguchi A. Efectos diversos de la hierba de San Juan sobre os farmacokineticos de Simvastatin y Pravastatin. Clin Phar Thar 2001; 70:518-24.

8. Nolan S, Self T, Norwood J. Interacción entre el rifampin y el levothyroxine. South Med J 1999; 92(5):529-31.

9. Connell JM, Rapaport WG, Gordon S, Brodie MJ. Cambios en hormonas tiroideas circulatorias durante la inducción a corto tiempo de enzimas hepáticas con carbamazepine. Eur J Clin Pharm 984;26 (4):453-6.

10. Pies RW. Diagnostico y tratamiento de estados subclínicos hipotiroideos en pacientes deprimidos. Gen Hosp Psychiatry 1997;19:344-54.

11. Jackson IMD. El eje tiroideo y la depresión. Thyroid 1998; 8(10):951-6.

12. Campbell NR, Hasinoff BB. Suplementos de hierro: causa común de interacción de medicamentos. Br J Pharmacol 1991; 31(3):2515.

13. Csako C, Nayahmka JN, Rotman-Pikielny P, Sarlis NJ, Pucino F. Absorción exagerada de levothyroxine debido a suplementos de calcio-carbonatos en desordenes gastrointestinales. Ann Pharmacother 2001; 35:1578-83.

14. Bulmer MG. Inferencia estadística. In: Principios de estadísticas, 1ª edición, New York: Publicaciones Dover, 1979; 687-714.

Suplemento: Respuesta del Autor

Los comentarios proporcionados por el Dr. Hauben son tanto atentos como útiles al estimular el debate con relación a una asociación entre la hierba de San Juan y la elevación de la hormona estimulante del tiroides.  Estamos de acuerdo con su comentario de que el limitado estudio que llevamos a cabo no es suficiente mismo para debatir esta posible asociación. Sin embargo, no estamos de acuerdo con la conclusión del Dr. Hauben de que “la única conclusión que se puede establecer con confianza es que la información no proporciona evidencia de una asociación…” Todos los estudios, incluyendo los de buen diseño, y los ensayos clínicos controlados y al azar, se pueden catalogar de esta forma dependiendo del umbral que se determine con relación a errores a y b.

La teoría estadística que sostiene un intervalo de confianza es, como el Dr. Hauben lo describe, y nosotros inapropiadamente dedujimos una inferencia Bayesiana del 95% de intervalo de confianza que habíamos obtenido. Sin embargo, uno puede aun ver la distribución de probabilidades para valorar la proporción de razón de probabilidades (odds ratio) que están por encima o por debajo de la unidad. En un estudio negativo es importante ver el área bajo la curva relacionada con una relación positiva para apreciar lo que se puede haber perdido (el estudio de falso negativo, o de error b).

Con nuestra información pudimos calcular que hay una posibilidad del 80% de obtener una razón de probabilidades estimadas superiores a la unidad. Esto no significa que estemos convencidos de que una asociación existe, pero ciertamente no quisiéramos desestimar la posibilidad. Por lo tanto concluimos que “Este estudio sugiere una probable asociación… [pero] una investigación mas a fondo, incluyendo un estudio prospectivo con una muestra mayor.” Sugerimos que los lectores interpreten nuestro estudio con la misma fuerza de evidencia que asignarían a una serie de casos. Sirve para generar hipótesis, pero es necesario hacer un estudio con metodología más rigurosa.

Mitchell Levine, M.D., M.Sc., FRCP

Nicole Ferco, B. Sc.

Dirija su correspondencia a Manfred Hauben, M.D., M.H., Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017; correo electrónico: Manfred.Hauben@Pfizer.com.  De Evaluación de Seguridad Medica, Pfizer Inc., y el Departamento de Medicina, Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York; y los Departamentos de Farmacología y Medicina Social y Preventiva, Colegio Medico de Nueva York, Valhalla, Nueva York.

Traducido por Alicia Gonzalez