Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio
Hemos leído.com. 14 de agosto de 2009
www.hemosleido.es/?p=714
Apostando por la inscripción de voluntarios (Betting on subject enrolment)
Scrip. Partnerships in Clinical Trials. 2008
Resumido por Salud y Fármacos
Los contratos y los ensayos clínicos iniciados por investigadores (Investigator initiated trials contractual affairs)
Kalberg JPE, Yau HKC, Clinical Trial Magnifier 2009; 2(5):246-260
Resumido por Salud y Fármacos
La investigación por contrato en aumento (Contract research on the rise)
Akst J, The Scientist: Newsblog, 5 de agosto, 2009
www.the-scientist.com/blog/print/55878
Resumido por Salud y Fármacos
Incremento del costo del tratamiento farmacológico de pacientes infectados por el VIH que participan en los ensayos clínicos (Incremental drug treatment cost in HIV-positive patients in industry-sponsored clinical trials)
Santolaya Perrín R, García López FJ, Ann Pharmacother 2008;42:1586-91
Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio
Hemos leído.com. 14 de agosto de 2009
www.hemosleido.es/?p=714
Como estamos en época estival, tiempo de descanso merecido para todos y cogiendo fuerzas para lo que nos espera este invierno, vamos a contar una historia.
La hemos encontrado en el NEJM de esta semana, donde comentan el relato completo del peregrinaje y tránsito de población científica, comercial e institucional que se agita cuando puede estar en peligro la salud de la población (para unos) o el negocio (para otros). La difusión prematura de datos clínicos de ensayos clínicos, estando en fase de investigación, programados para el conocimiento de la efectividad y seguridad de los medicamentos, puede sesgar los resultados que se obtengan y, por lo tanto, peligrar la inversión realizada.
El historia empieza cuando la ezetimiba (protagonista principal de la peli) es descubierta por “serependismo” (es decir, por casualidad) en el Instituto de Investigación de Schering-Plough cuando evaluaban medicamentos hipocolesteromiantes dentro de un programa concreto de investigación.
Entonces se realizaron una serie de estudios a corto plazo en subpoblaciones de pacientes susceptibles a recibir ezetimiba sustituyendo, en el programa de investigación, el punto final de mejora en resultados clínicos -muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- por la capacidad del fármaco para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para llevar a cabo esta sustitución de resultados, los investigadores evaluaron un número suficiente de sujetos para obtener una amplia evidencia de que la ezetimiba era eficaz en reducir LDL.
Este enfoque, sin embargo, tuvo tres deficiencias:
– los pacientes con alto riesgo de eventos clínicos no se incluyeron en la mayoría de los ensayos
– los análisis de seguridad fueron inadecuados (pocos sujetos y tiempo de seguimiento muy corto)
– un número muy pequeño de eventos cardiovasculares fueron acumulados cuando se empezó la autorización de su comercialización.
Los resultados de estos estudios a corto plazo no arrojaron excesivos efectos secundarios graves, ya fuera solo o combinado con una estatina. Además, bajaba hasta un 18% los niveles de LDL y parecía que incrementaba la reducción de la proteína C-reactiva (biomarcador de riesgo independiente de los niveles LDL). Por lo tanto, y aceptando estos resultados como puntos finales de la investigación, la comercialización de la ezetimiba fue aprobada con facilidad por la FDA en octubre de 2002, sin el asesoramiento de un Comité de expertos, y su combinación con estatinas se aprobó en julio de 2004. El organismo humano es demasiado complejo para medir el efecto de un medicamento en el entramado fisio-patológico con un par de parámetros analíticos, por ello debe realizarse investigación de resultados en salud.
Con los resultados de estos ensayos clínicos piloto, se diseñaron los ensayos clínicos adicionales a largo plazo y con puntos finales más complejos:
SEAS.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 1873 pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada, iniciado en marzo de 2001 y terminado en verano de 2008. Como la estenosis valvular aórtica puede ocasionar discapacidad e incluso muerte y no existe tratamiento farmacéutico efectivo, los resultados de este ensayo son muy importantes.
SHARP.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, iniciado en junio de 2003 y se estima que acabe en 2010.
IMPROVE-IT.– estudio randomizado, controlado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo-simvastatina en 18000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, iniciado en octubre de 2005 y se estima que acabe en 2012. En este estudio, el tratamiento se inicia en pacientes con valores bajos de LDL después de un episodio del síndrome coronario agudo durante al menos 2-5 años para evaluar el tratamiento a corto y largo plazo. Ya se han reclutado 14000 sujetos.
Los tres ensayos clínicos cuentan con comités directivos internacionales y comités independientes de supervisión de datos y seguridad. No se permite el acceso a la industria y patrocinadores sin la vigilancia de la Comisión. Más de 200 académicos y 50 líderes de las agencias reguladoras, junto con miles de revisores, velan por la supervisión de estos tres ensayos clínicos.
El argumento de la historia se dramatiza en el verano de 2008 cuando salen a la luz los resultados del ensayo SEAS y, además de no obtenerse ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la señal de alerta estaba dada y se merecía un aviso público y tenerlo en cuenta en ulteriores investigaciones (no hay que olvidar que hay dos macro-ensayos en marcha).
Los accionistas de nuestra protagonista, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión y pidieron ciertas acciones ¿Cuáles fueron? ¿Cómo reaccionaron los Comités de expertos? ¿Qué reflexiones propone el autor de este artículo con esta experiencia?
Continuara……..
Apostando por la inscripción de voluntarios
(Betting on subject enrolment)
Scrip. Partnerships in Clinical Trials. 2008
Resumido por Salud y Fármacos
La inscripción de pacientes en los ensayos clínicos es el factor que más se puede mejorar en el proceso de su ejecución (Nota del Editor: desde la perspectiva de la industria). Por ejemplo el 60% del tiempo de ejecución de un ensayo clínico se relaciona con la inscripción de pacientes.
Atrasos en la inscripción de pacientes tienen repercusiones importantes en los presupuestos y en el tiempo de ejecución. Generalmente un 35% de los centros involucrados en un ensayo clínico enrolan a pocos pacientes. Según los patrocinadores, el costo de abrir, monitorear y cerrar un centro de investigación es de unos 50.000 dólares, es decir que en el caso de un ensayo clínico de fase III que involucre a mil centros, el costo de los centros que inscriban a pocos pacientes puede llegar a ser de 18 millones. Esta cifra no incluye el costo del proyecto y del staff durante las seis semanas extras que, como media, durará el proyecto.
Para evitar este problema, las compañías han creado bases de datos que muestran la densidad geográfica de pacientes y el desempeño histórico de los investigadores. Tienen programas para proyectar las inscripciones de los pacientes en base a datos históricos, y han hecho encuestas preguntando a los investigadores el número de pacientes que podrían inscribir en un ensayo determinado. Hasta ahora ninguna de estas tácticas ha dado resultado por las siguientes razones:
1. Los resultados de las encuestas son poco confiables. Los investigadores estiman el número de pacientes que se podrían inscribir en base a población, sin tener en cuenta los detalles de protocolo (criterios de inclusión/exclusión) ni el número de estudios que se estarían realizando en esa área y que podrían estar compitiendo por los mismos pacientes.
2. Las bases geográficas de densidad de pacientes tampoco resuelven el problema porque en una misma área geográfica hay centros que inscriben rápidamente a los pacientes y otros que no. Es decir que la variable que determina las inscripciones no es la disponibilidad de pacientes sino el interés del investigador y su destreza para convertir a los pacientes en participantes en el ensayo clínico.
3. Predecir las inscripciones de pacientes en base a datos históricos podría ser útil, pero solo si los protocolos son parecidos a los que hay en la base de datos.
4. Las bases de datos de los investigadores asumen que el investigador y su personal tendrán el mismo interés para inscribir pacientes en todos los estudios, y no tienen en cuenta la carga de trabajo u otros factores que podrían influir en su interés/capacidad para reclutar pacientes.
Otras estrategias que podrían utilizarse para minimizar el problema son:
1. Minimizar las restricciones en los criterios de inclusión/exclusión de pacientes
2. Mejorar la claridad de los criterios de inclusión/exclusión para limitar la ambigüedad
3. Reducir las exigencias para los participantes (disminuir el número de consultas y eliminar procedimientos complicados)
4. Eliminar las inconsistencias internas de los protocolos.
Aunque parecería que estos cambios son necesarios y obvios, estas son las razones que ocasionan el 70% de enmiendas a los protocolos (Nota del Editor: se dice que el costo medio de cada enmienda de protocolo es de 500.000 dólares).
El análisis de Scrip también reveló que el desempeño de un centro puede depender:
1. Más de los detalles de un protocolo determinado que de la habilidad histórica del centro para inscribir pacientes
2. Del interés del profesional de la salud en un producto determinado: a mayor interés mayor tendencia a reclutar pacientes
3. La proximidad del centro a la población que puede estar dispuesta a inscribirse (se refiere más a características sociodemográficas que a morbilidad)
4. La infraestructura del centro de investigación.
Los autores reconocen que el centro de investigación es el que puede proyectar el número de pacientes que podrán inscribir de forma más precisa pero destaca que los centros pueden tener una tendencia a sobre estimar el número y ofrece sugerencias para evitar ese problema.
Nota del editor: preocupa que se planteen cambios al protocolo como una de las estrategias para aumentar las inscripciones de pacientes.
Los contratos y los ensayos clínicos iniciados por investigadores
(Investigator initiated trials contractual affairs)
Kalberg JPE, Yau HKC, Clinical Trial Magnifier 2009; 2(5):246-260
Resumido por Salud y Fármacos
Un 50% de los ensayos registrados en el clinicaltrials.gov son ensayos que inicia el investigador (ensayos ii) y uno de cada 5 cuenta con algo de financiamiento de la industria. En general la industria financia solo parcialmente estos estudios porque considera que el producto que se estudia tiene poco interés comercial o científico.
En los ensayos ii también se firman contratos entre la industria y el investigador o la institución para la cual trabaja. El manejo de estos contratos puede ser complicado, y con frecuencia ocasiona atrasos y frustración. En este artículo JPE Kalberg y HKC Yau proponen una plantilla que se puede utilizar para establecer un contrato con la industria.
Nota del Editor: en ese mismo número de la revista se presentan los resultados de una encuesta a los subscriptores de Clinical Trial Magnifier sobre los ensayos ii.
La investigación por contrato en aumento
(Contract research on the rise)
Akst J, The Scientist: Newsblog, 5 de agosto, 2009
www.the-scientist.com/blog/print/55878
Resumido por Salud y Fármacos
La economía preocupa a muchos pero al menos una de las áreas de la industria de la biotecnología – los centros de investigación por contrato (CROs)- sigue creciendo.
Las CROs se introdujeron en la biotecnología a finales de los 1970s y rápidamente se establecieron como socios importantes en las actividades de investigación y desarrollo (I&D), eventualmente ampliando sus actividades que al principio se limitaban al área de investigación y trabajo preclínico para luego incluir el desarrollo de ensayos clínicos, la producción de medicamentos e incluso el marketing. Según una encuesta de 2005 de Thomson Centerwatch, la industria de las CROs tenía un valor de unos 15.000 millones de dólares y estaba creciendo a una tasa anual del 12%, pero en los últimos años ha crecido en casi un 17%.
En el 2007, la industria farmacéutica y de biotecnología invirtió unos 60.000 millones de dólares en investigación y el 25% (15.000 millones) se gastaron en países emergentes. El año pasado, a pesar de la recesión económica, el mercado de las CROs aumentó a casi 20.000 millones de dólares, representando el 29% de los 74.000 millones de dólares presupuestados para el desarrollo de medicamentos.
Las conexiones y la profundidad de la relación entre las CROs y los que investigan medicamentos se han desarrollado mucho y ahora incluso hay sitios de Internet dedicados a facilitar estos procesos. En octubre pasado un empresario dedicado a la biotecnología creo un directorio de interesados en el desarrollo de medicamentos. A los tres meses de haberse inaugurado en abril 2009, coBalto incluye a más de 7.000 compañías y consultores, incluyendo 2.200 CROs, y todas ellas pueden evaluarse mutuamente. Según Chung, cada semana se añaden unas 200 compañías y consultores. Esto ha reducido el tiempo que se invertía en establecer asociaciones entre ellos de un período de cuatro a seis semanas a un par de días.
El tipo de asociaciones que hacen las CROs también está cambiando. Mientras las compañías farmacéuticas solían contratar proyecto por proyecto, ahora establecen contratos por programas enteros. Las CROs se convierten en proveedoras permanentes de ciertas funciones. Las CROs ya no se limitan a proveer un servicio, ahora son colaboradoras en proyectos. Algunas CROs incluso ayudan a disminuir los riesgos de los nuevos proyectos de biotecnología o de la industria farmacéutica. Por ejemplo, Quintiles invierte en algunos de los proyectos de la industria para reducir el riesgo financiero de un programa en particular.
Cuando estas asociaciones están bien integradas se puede reducir el tiempo requerido para desarrollar un producto nuevo, lo que además reduce los costos porque por cada día que se atrasa la salida el mercado se pierden unos dos millones de dólares de ingresos. Covance dice que puede reducir el tiempo necesario para realizar los estudios preclínicos a la mitad.
El dinamismo de estas asociaciones permite mantener el costo fijo bajo, evita que las compañías farmacéuticas y de biotecnología tengan los gastos indirectos asociados al manejo del proceso, facilitando que se puedan concentrar en los aspectos médicos, científicos y regulatorios del desarrollo de medicamentos nuevos. Esto también permite que las compañías farmacéuticas sean más virtuales y más variadas.
Por ejemplo, Zafgen Inc., es una compañía de biotecnología que se especializa en productos para la obesidad y recientemente decidió contratar el 100% de su trabajo, incluyendo no solo el desarrollo de proyectos sino también los recursos humanos, y las funciones legales y de comunicación. Esto les ha permitido reducir el número de empleados a la mitad, trasladarse a una oficina más pequeña, y eliminar y vender el equipo de los laboratorios.
El crecimiento de las CRO no se está dando únicamente en EE.UU. En China parecen estar creciendo incluso más rápidamente, tanto por la presencia de CROs extranjeras como por las CROs chinas. La ventaja de China es el costo y la disponibilidad de pacientes a participar en los ensayos clínicos para poder acceder al tratamiento.
Todo parece indicar que se seguirá contratando a CROs para labores de I&D de medicamentos y productos biotecnológicos (Nota del Editor, se espera que la industria de las CROs crezca en un 10-15% en los próximos cinco años).
Incremento del costo del tratamiento farmacológico de pacientes infectados por el VIH que participan en los ensayos clínicos
(Incremental drug treatment cost in HIV-positive patients in industry-sponsored clinical trials)
Santolaya Perrín R, García López FJ, Ann Pharmacother 2008;42:1586-91
Antecedentes:
El tratamiento farmacológico de los pacientes que participan en los ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica es financiado por ésta durante la realización del mismo. Sin embargo, mantener el tratamiento para los pacientes que han participado en el estudio una vez ha concluido el ensayo puede generar costes extras.
Objetivo:
Evaluar si la participación de pacientes infectados por el VIH en ensayos clínicos genera un ahorro o un incremento del gasto.
Método:
Se analizan los antirretrovirales dispensados en un hospital universitario a pacientes ambulatorios infectados por el VIH, antes, durante, y después de su participación en ensayos clínicos. Solo se incluyen los pacientes que completaron su participación en el ensayo clínico durante el periodo en que se realizó este estudio, es decir dos años. Se evalúan las siguientes variables: coste ahorrado (diferencia entre coste tratamiento día durante y antes del ensayo clínico), coste generado (diferencia entre el coste tratamiento día una vez finalizado el ensayo clínico y antes de la entrada del paciente en el ensayo clínico), balance entre el coste ahorrado y generado, días que tienen que transcurrir para que el paciente empiece a generar costos teniendo en cuenta los ahorros realizados durante el ensayo. Los datos se extraen de la base de datos del servicio de farmacia hospitalario. Se realiza un análisis estratificado por tipo de ensayo clínico (ensayo clínico ordinario o ensayo de acceso expandido)
Resultados:
Se analizan datos de 61 pacientes. El coste del tratamiento farmacológico durante la participación en el ensayo es menor que el coste previo a la entrada del paciente en el mismo. Se ahorran unos 10,38 dólares por paciente día (IC 95% –5,9 y 14,84). El coste medio generado es de 8,74 dólares por paciente día (IC 95% 3,95 y 13,52).
Conclusiones:
La participación de pacientes en ensayos clínicos o ensayos de acceso expandido genera un coste extra una vez finalizado el estudio debido a que el coste del tratamiento es superior al final del mismo. En este estudio el coste día ahorrado durante el ensayo clínico es similar al coste tratamiento día generado.