Ensaios Clínicos e Ética

Pontos Chave
Pergunta: Qual é a taxa de alterações nos critérios primários (em inglês Primary End Point – PEP) entre os ensaios clínicos de oncologia de fase 3 randomizados ativos e em andamento?

Resposta: Neste ensaio transversal que incluiu 755 ensaios clínicos randomizados de fase 3 em oncologia, foram identificadas alterações nos critérios primários de avaliação, após o início do ensaio, em 19% dos protocolos. Os artigos publicados não relataram alterações nos critérios primários de avaliação em 70% dos ensaios.

Significado: os resultados sugerem que as alterações nos desfechosprimários após a ativação do ensaio são comuns e raramente relatadas em artigos de ensaios.

Resumo
Importância: As alterações nos desfechos primários de avaliação (PEP) de um ensaio clínico ativo levantam questões sobre a qualidade do ensaio e o risco de viés no relato dos resultados. Não se sabe como a frequência e a transparência das alterações relatadas dependem do método usado para relatar e se as alterações estão associadas à positividade do ensaio (ou seja, o ensaio atingiu o limite estatístico pré-especificado para ser considerado bem-sucedido de acordo com o desfechoprimário de avaliação).

Objetivos: Avaliar a frequência de alterações nos desfechos primários de avaliação relatados em ensaios clínicos randomizados (ECR) sobre câncer e se essas alterações estão associadas ao sucesso do ensaio.

Projeto, cenário e participantes: Este ensaio transversal usou dados disponíveis publicamente sobre ECRs de fase 3 com produtos oncológicos, que já haviam sido concluídos e registrados no ClinicalTrials.gov, desde o início do banco de dados até fevereiro de 2020.

Medidas e resultados principais: o resultado principal foi a alteração do desfechoprimário de avaliação relatado na linha de base m relação ao relatado no final do ensaio, avaliado por meio de três métodos: (1) histórico de alterações rastreado no ClinicalTrials.gov, (2) alterações autorrelatadas relatadas no artigo e (3) alterações relatadas no protocolo, incluindo todos os documentos disponíveis relacionados. Foram realizadas análises de regressão logística para avaliar se as alterações nos desfechos primários de avaliação estavam associadas à aprovação da FDA ou à positividade do ensaio.

Resultados: Dos 755 ensaios incluídos, as alterações nos desfechosprimários foram detectadas em 145 (19,2%) por pelo menos um dos três métodos de detecção. Dos 145 ensaios com alterações nos desfechos primários, 102 (70,3%) não haviam divulgado essas alterações no manuscrito. Houve uma variabilidade significativa na detecção de alterações nos desfechosprimários de acordo com o método utilizado (χ2 = 72,1; P < 0,001).

Levando em conta todos os métodos, as alterações no desfecho primário de avaliação foram detectadas em taxas mais altas quando várias versões do protocolo estavam disponíveis (47 de 148 [31,8%]) em comparação com uma versão (22 de 134 [16,4%]) ou nenhum protocolo (76 de 473 [16,1%]) (χ2 = 18,7; P < 0,001). A análise multivariada mostrou que as alterações nos critérios estavam associadas à positividade do teste (razão de chances, 1,86; IC 95%, 1,25-2,82; P = 0,003).

Conclusões e relevância: Este ensaio transversal revelou taxas significativas de alterações nos desfechos primários de avaliação entre os ECRs ativos; as alterações nesses critérios foram subnotificadas nos artigos publicados e ocorreram principalmente após as datas de conclusão do ensaio relatadas. As discrepâncias frequentes entre a taxa de alterações nos desfechos primários que foram detectadas questionam o papel de uma maior transparência e integridade na identificação das principais alterações feitas nos ensaios clínicos ativos.