Ensaios Clínicos e Ética

Os consultores da FDA recomendaram que a agência reconsiderasse o desenho do ensaio pós-comercialização planejado para avaliar a eficácia e a tolerabilidade de longo prazo dos opioides em pacientes com dor crônica.

Sem votação, o Comitê Consultivo de Anestésicos e Analgésicos Farmacêuticos [1] expressou preocupação com o uso de um ensaio de de retirada aleatória com inscrição enriquecida, (em inglês: enriched enrollment randomized withdrawal – EERW) como um ensaio obrigatório de fase IV para determinados opioides atualmente disponíveis no mercado. “Eu realmente não acho que isso nos dará respostas para a pergunta mais significativa do ponto de vista clínico para essa população: se é melhor usar opioides do que analgésicos não opioides ou outras alternativas de tratamento para tratar a dor”, disse o presidente do comitê, Dr. Brian T. Bateman, da Stanford University School of Medicine, em Palo Alto, Califórnia. “Acho que é aí que a atenção da agência deveria se concentrar.”

O ensaio de 12 meses – para pacientes com dor crônica não oncológica, com tolerância inicial a um opioide de liberação prolongada ou de ação prolongada – incluiria uma parte aberta seguida de um período de redução gradual, com o grupo de controle recebendo placebo por um determinado período.

“É muito trabalho para uma resposta que provavelmente será muito previsível”, diz a Dra. Mary Ellen McCann, da Harvard Medical School. “É chamado de inscrição enriquecida. Eu quase penso nisso como um recrutamento reforçado. Ele é projetado para dar um resultado positivo antes mesmo do início do ensaio.”

A Dra. Maura S. McAuliffe, enfermeira anestesista da East Carolina University em Greenville, Carolina do Norte, disse: “Tenho a impressão de que usar um termo antiquado não tem validade aparente. Para mim, os resultados são muito previsíveis. Se você der a alguém… 42 semanas de terapia com opioides em doses relativamente altas, potencialmente até 240 mg por dia, sim, acho que isso aliviará sua dor”.

Antes de compartilhar suas reservas gerais sobre a proposta da agência, o comitê discutiu a viabilidade do projeto de retirada aleatória com inscrição enriquecida e destacou várias preocupações específicas, incluindo o cronograma de redução gradual mais curto e o uso de pontuações de dor como um critério secundário. Vários conselheiros afirmaram que o foco na funcionalidade do paciente seria mais significativo do ponto de vista clínico do que as pontuações de dor autorrelatadas.

Eles também recomendaram o aumento do período de redução gradual para um mínimo de 14 dias.

“Uma das principais preocupações sobre o desenhoproposto é que ele subestima um pouco os riscos potenciais”, disse o Dr. Mark C. Bicket, da Universidade de Michigan em Ann Arbor. “Embora a validade interna fosse alta, poderia haver algumas dificuldades de interpretação e não necessariamente forneceria informações clinicamente relevantes, quando há grandes oportunidades para isso, portanto, eu certamente seria a favor de considerar alguns desses outros desenhos.”

O comitê também observou que era improvável que o projeto do ensaio permitisse que os pesquisadores mantivessem um número suficiente de participantes, o que poderia afetar a interpretação dos resultados.

Embora os avaliadores tenham considerado que a duração do ensaio (38-52 semanas) seria aceitável para avaliar a eficácia em longo prazo, eles expressaram preocupação com a segurança e a possibilidade de confusão durante um ensaio tão longo. Eles também se preocuparam em saber se haveria um número suficiente de participantes dispostos a permanecer no grupo placebo durante a duração proposta para o ensaio.

Embora os funcionários da FDA tenham reconhecido vários desafios, eles também enfatizaram que um ensaio de retirada aleatória com inscrição enriquecida provavelmente seria a melhor opção disponível, dadas as dificuldades de conduzir um ensaio clínico controlado por placebo para dor crônica por um longo período de tempo.

Durante a parte de comentários públicos da reunião, várias partes interessadas expressaram sua desaprovação do projeto de retirada aleatória com inscrição enriquecida e o fracasso do Opioid Postmarketing Requirements Consortium e da FDA em estudar com sucesso a eficácia e a segurança de longo prazo dos opioides nos 10 anos desde que a exigência original de realizar ensaios pós-comercialização foi emitida em 2013 [2].

“O ensaio de retirada aleatória com inscrição enriquecida não é duplo-cego. Não é nem mesmo uni-cego. Os pacientes que tomam um medicamento com forte efeito psicoativo por semanas e meses e depois mudam para um placebo provavelmente perceberão”, disse o Dr. Andrew Kolodny, codiretor da Opioid Policy Research Collaborative da Heller School for Social Policy and Management da Brandeis University em Waltham, Massachusetts. “Por razões óbvias, os resultados do ensaio de retirada aleatória com inscrição enriquecida não são generalizáveis, porque apenas os pacientes que toleram e consideram os opioides úteis são randomizados.

O Dr. Caleb Alexander, da Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, em Baltimore, acrescentou: “Acho que a questão é por que, mais de 20 anos após essa epidemia, a FDA se arriscaria a desperdiçar esse momento valioso para analisar a persistência da eficácia em uma subpopulação muito seleta, em vez de exigir que os patrocinadores provem, em primeiro lugar, se os opioides de ação ou liberação prolongada funcionam”.

Embora a FDA geralmente siga as orientações de seus comitês consultivos, ela não é obrigada a isso

Nota de Salud y Fármacos. De acordo com uma nota publicada no Statnews [1], o desenho do novo ensaio exige que os participantes mudem para o tratamento e, em vez de receber o opioide prescrito, eles receberão morfina de liberação prolongada. Um subgrupo selecionado aleatoriamente seria então transferido, sem notificação prévia, para um grupo placebo. Esse grupo deixaria de tomar opioides em um período de oito semanas.

Mais especificamente, os especialistas criticaram o ensaio proposto por se concentrar especificamente na hiperalgesia, uma condição paradoxal na qual alguns pacientes se tornam mais sensíveis à dor depois de tomar opioides, em oposição a outros possíveis danos mais comuns, como a dependência.

O período de redução gradual de oito semanas também foi muito criticado. De acordo com alguns clínicos, a retirada dos pacientes dos opioides em um período tão curto poderia levar a sintomas de abstinência significativos, o que tornaria óbvio, tanto para os pesquisadores quanto para os participantes, quais pacientes haviam sido designados para o grupo placebo.

Diana Zuckerman, presidente do National Center for Health Research, organização sem fins lucrativos, durante a parte de comentários públicos, disse: “É ético exigir que os pacientes dependentes de opioides recebam uma dose alta de morfina, seguida de uma redução rápida, seguida de placebo? Isso não pode deixá-los ainda mais desesperados e dependentes de opioides?”

Em determinado momento, Jay Horrow, um pesquisador da Bristol Myers Squibb que estava presente na audiência como representante do setor farmacêutico, sugeriu que a questão da pesquisa em discussão era tão específica que a FDA deveria considerar a possibilidade de abandoná-la completamente.

“A agência deve se perguntar seriamente: é uma exigência [pós-comercialização] que não vale a pena? Em outras palavras, não faça nenhum ensaio”, disse ele.

Os funcionários da FDA admitiram que existem poucas boas opções “Ao longo de nossas discussões, foram considerados três paradigmas de desenhode ensaios clínicos”, disse Elizabeth Kilgore, diretora médica da Divisão de Produtos Anestésicos, Analgésicos e Viciantes da FDA. “Devido aos desafios da farmacologia dos opioides e da população de pacientes, não acreditamos que nenhum dos projetos aborde de forma ideal a questão da pesquisa.