Gerenciamento de ensaios clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Introdução
A pesquisa clínica com medicamentos gera conhecimento de qualidade. Entre as diferentes formas de pesquisa clínica, o ensaio clínico controlado e randomizado (RCT) é o que gera a evidência científica mais robusta.

Classicamente, os ensaios clínicos foram projetados para demonstrar que um novo tratamento é superior ao tratamento de comparação ou a um placebo. Nos últimos anos, houve um aumento no número de ensaios clínicos de não inferioridade com o objetivo de demonstrar que o tratamento em ensaio não é pior do que o comparador, com base em valores pré-especificados da variável em ensaio. Esse aumento é provavelmente explicado pela dificuldade de desenvolver medicamentos que ofereçam valor terapêutico agregado em termos de eficácia em comparação com os já disponíveis e pelos critérios de autorização de novos medicamentos pelas agências reguladoras, que exigem a demonstração de uma relação benefício-risco positiva, independentemente de oferecerem ou não um benefício incremental em comparação com outras opções terapêuticas autorizadas. Entretanto, os ensaios de não inferioridade também foram criticados e, na opinião de alguns autores, expor os pacientes a um tratamento que não será melhor do que outros tratamentos existentes não tem justificativa ética. Se o medicamento supostamente tem vantagens em termos de tolerabilidade e/ou facilidade de uso, para demonstrar isso, deve ser realizado um ensaio de superioridade, pois qualquer suposta vantagem deve se traduzir em melhor adesão e em um resultado superior em vez de não inferior.

Por outro lado, os ensaios clínicos e as meta-análises incluem cada vez mais a análise de subgrupos. Essa análise de subgrupo é realizada quando estamos interessados em avaliar os resultados de um grupo especial de sujeitos de ECR, geralmente com base em idade, sexo, gravidade, comorbidade etc. Nessas análises, a probabilidade de encontrar um resultado significativo devido ao acaso aumenta com o número de análises realizadas, e seu uso pode ser ainda mais controverso quando o tratamento não apresenta os efeitos esperados, pois pode ser uma questão de “encontrar a todo custo” um grupo de pacientes que se beneficie do tratamento.

O objetivo deste INFAC é fornecer aos leitores ferramentas para uma leitura crítica dos testes de não inferioridade e de análise de subgrupo.

Conclusões
As análises de subgrupo buscam identificar populações específicas que possam se beneficiar mais (ou menos) de um determinado tratamento. Elas são exploratórias e permitem a geração de hipóteses que sempre devem ser confirmadas por outros ensaios clínicos. Para que os resultados dessas análises sejam relevantes, as seguintes características devem ser atendidas:

• A análise deve ser restrita a um número limitado de subgrupos pré-definidos e justificados. Em geral, as análises post-hoc devem ser tratadas com ceticismo, independentemente de sua significância.
• Deve haver uma interação estatisticamente significativa (p de interação).
• Deve haver plausibilidade biológica
• Deve haver consistência com os resultados de ensaios semelhantes.