Gerenciamento de ensaios clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Pontos destacados

• A revisão tradicional por pares de ensaios clínicos ocorre quando os ensaios já foram realizados.
• Neste artigo, analisamos várias opções para revisar e melhorar os ensaios antes de eles serem conduzidos.
• São necessárias ideias inovadoras para melhorar a qualidade dos ensaios clínicos e reduzir a carga sobre os revisores por pares.

Conclusões principais

• Os esforços para melhorar os ensaios clínicos devem se concentrar na revisão antecipada e na inclusão das alterações necessárias antes da realização dos ensaios.

O que este ensaio acrescenta ao que se sabe

• Mostramos como várias intervenções para melhorar o processo de revisão geralmente ocorrem de forma fragmentada e tarde demais.
• Destacamos as limitações dos atuais processos de revisão por pares, patrocinadores, autoridades regulatórias e comitês de ética, e discutimos opções para melhorar o status quo.

Quais são as implicações e o que deve ser mudado agora?

• A revisão por pares antes do julgamento poderia ser aprimorada com a conexão das partes interessadas, incluindo financiadores e periódicos.
• A disponibilização dos protocolos revisados por pares e dos comentários dos patrocinadores reduziria a carga de trabalho dos revisores e aumentaria a confiança do público.

Comentários adicionais que aparecem no artigo
Apesar de todos os esforços feitos para melhorar o rigor e a transparência dos ensaios clínicos, ainda existem problemas, incluindo a publicação seletiva e o uso de métodos inadequados. De acordo com Chalmers e Glasziou, aproximadamente 85% das pesquisas clínicas são desperdiçadas porque a pergunta da pesquisa era inadequada ou devido a problemas de design [1]. As resoluções da Assembleia Mundial da Saúde de maio de 2022 também enfatizam a necessidade de maior transparência, qualidade e segurança na implementação de ensaios clínicos [2].

Muitas ideias para melhorar os ensaios clínicos foram sugeridas, mas muitas (por exemplo, revisão por pares e o uso de formatos para relatar resultados) são implementadas após a conclusão do ensaio clínico e, nesse momento, é muito difícil resgatar ensaios problemáticos – o máximo que se pode conseguir é que os resultados sejam relatados com precisão. A comunidade de pesquisa deve ter a possibilidade de revisar e melhorar os ensaios antes que eles sejam realizados. O artigo discute opções sobre quem, quando e como realizar essa revisão antecipada.

Opções para revisar e fazer melhorias antes do lançamento dos ensaios. Nesse momento, os ensaios clínicos são frequentemente revisados por colegas, patrocinadores, agências de financiamento e comitês de ética em pesquisa (RECs), mas essas avaliações não são públicas e seu rigor não é garantido. Os patrocinadores do ensaio podem ou não compartilhar suas ideias com seus pares e podem selecionar o tipo de informação que desejam compartilhar. Alguns patrocinadores podem ter processos de revisão melhores do que outros, e muitos patrocinadores, especialmente os patrocinadores privados, podem até mesmo ter incentivos para influenciar os ensaios.

Os CEPs geralmente não têm a experiência, os recursos e o tempo para analisar os ensaios em profundidade. A FDA normalmente revisa o protocolo antes que o patrocinador possa iniciar o ensaio, enquanto a Agência Europeia de Medicamentos pode aconselhar o patrocinador mediante solicitação. No entanto, esses processos consultivos entre o patrocinador e o órgão regulador geralmente são inadequados, pois, uma vez que o ensaio tenha sido autorizado, as empresas farmacêuticas podem ignorar as recomendações [3].

Atualmente, os ensaios clínicos são registrados com muito mais frequência e, em muitos lugares, isso é até obrigatório, mas ninguém verifica as informações, que podem estar erradas ou imprecisas. Além disso, é improvável que as categorias de registro ajudem o investigador a melhorar o desenho do ensaio.

A publicação de protocolos e planos de análise estatística (SAPs) está se tornando cada vez mais comum. A prática de publicar protocolos revisados por pares antes do início do ensaio está se tornando popular. Um ensaio de metapesquisa identificou apenas 596 protocolos de ECR publicados no PubMed [4] entre 2001-2011, enquanto durante o mesmo período o número de publicações de ECR indexadas no PubMed (“randomised controlled trial [pt]”) foi de 179.924, ou seja, 300 vezes o número de protocolos publicados. A publicação de protocolos acelerou muito desde então, mas provavelmente a grande maioria (>90%) continua sem ser publicada em periódicos.

A publicação de protocolos pode ser mais frequente para ensaios importantes, que acabam sendo publicados em periódicos de renome e têm um impacto maior na ciência e na prática. No entanto, não se sabe se esses protocolos foram revisados por pares após o início dos ensaios e quão completas e úteis foram essas revisões por pares. Outro ensaio de meta-pesquisa constatou que, em 2016, os protocolos estavam disponíveis para 82% dos ECRs publicados em revistas médicas de alto impacto. Quarenta e quatro por cento dos ECRs disponibilizaram publicamente os protocolos antes do início do ensaio e, para os demais ECRs, os primeiros protocolos disponíveis foram publicados cerca de dois anos após o início do ensaio [5].

É importante ressaltar que, embora se espere que a disponibilidade de protocolos reduza o viés de seleção de resultados e o viés de publicação, ainda é comum encontrar discrepâncias entre os desfechos mencionados nos protocolos e os dos artigos publicados. Foram documentadas discrepâncias de até 62% [6, 7]. Mais recentemente, Goldacre et al [8] sugerem que a prevalência de desvios (por exemplo, mudança de desfechos, adição de resultados) em ensaios publicados nos principais periódicos de alto impacto é alta.

A publicação de PCEs de dados coletados permite que os leitores façam a distinção entre análises planejadas e não planejadas, mas a divulgação é baixa, variando de 1 a 5% [9-11], exceto em algumas dos principais periódicos médicos, onde os PCEs estavam 50% disponíveis (variando de <10% para Annals of Internal Medicine, BMJ e Lancet a 92% para NEJM) [12]. A publicação de PCEs em periódicos continua sendo rara.

As modificações nos protocolos e SAPs podem ser facilmente disponibilizadas ao público por meio de sites, juntamente com explicações sobre quais mudanças tiveram de ser feitas e quando elas foram feitas. Atualmente, isso só é feito para uma minoria de ensaios.

Os registros de relatórios de ensaios clínicos podem complementar as iniciativas existentes. Os registros de relatórios têm um formato de publicação que valoriza a importância da questão e do projeto da pesquisa e inclui a revisão por pares do protocolo antes do início da coleta de dados [13]. Sua implementação consiste em duas etapas. Durante a primeira etapa, o protocolo de pesquisa é enviado à revista para revisão por pares. Essa revisão avalia tanto a relevância da questão da pesquisa quanto a adequação dos métodos. Se o protocolo for aprovado nessa etapa, ele é aceito e a coleta de dados pode ser iniciada. Os relatórios registrados não publicam artigos até que o ensaio tenha sido concluído. Em princípio, a revista publicará o artigo de pesquisa, independentemente dos resultados finais.

O estágio 2 envolve a publicação de um artigo com os resultados e as conclusões do ensaio. A revisão por pares do Estágio 2 visa verificar se os resultados estão em conformidade com o protocolo aceito [14]. Até o momento, mais de 300 periódicos oferecem o formato de registros de relatórios; a maioria é do campo da psicologia [15]. Há algumas evidências de sua eficácia na redução do relato seletivo de resultados no campo da psicologia, mas o impacto que eles podem ter no caso de ensaios clínicos é desconhecido.

Poucos periódicos médicos adotaram relatórios registrados. A BMC Medicine foi o primeiro periódico médico a fazê-lo em 2017 [16], mas publicou apenas 3 relatórios registrados, e nenhum deles era de um ensaio clínico [17-19]. Outros periódicos incluem o British Journal of General Practice , PLOS ONE [20] e periódicos afiliados ao Journal of Medical Internet Research (JMIR) [21]. Para a PLOS One, mais de 20 relatórios de protocolo foram registrados, mas não são ensaios clínicos [22]. Quase 100 relatórios de ensaios clínicos identificados pelo International Registered Report Identifier (IRRID) foram publicados por periódicos do JMIR, mas nenhum desses artigos era realmente um registro de relatório. Em vez disso, eles eram ensaios clínicos que publicaram o protocolo. Muitas vezes, os protocolos eram publicados após a inclusão do primeiro paciente, e os relatórios finais frequentemente se desviavam dos protocolos iniciais [23].

Ou seja, neste momento, quase não há relatórios registrados que correspondam a ensaios clínicos, embora, ironicamente, o campo dos ensaios clínicos tenha liderado esses esforços há 25 anos. Na década de 1990, muitos anos antes de os relatórios registrados aparecerem formalmente, a The Lancet ofereceu um caminho pelo qual ensaios clínicos importantes poderiam ser enviados para revisão por pares e, antes de sua conclusão, o periódico se comprometeria provisoriamente a publicá-los, com base no protocolo. O programa foi executado de 1997 a 2015. Em 2008, uma análise provisória da iniciativa relatou 358 protocolos de ensaios que haviam sido enviados e revisados, dos quais 85 foram aceitos para publicação em forma de resumo no site e 34 foram publicados após a conclusão do ensaio e o envio para revisão por pares. Em 2015, o programa foi encerrado após 153 protocolos aceitos [24]. A implementação do programa enfrentou vários desafios: dificuldades na identificação de revisores, ensaios que se desviaram do protocolo, ensaios que não foram concluídos, falta de financiamento e, às vezes, a pesquisa demorou tanto que a ciência/evidência já havia avançado [25].

Formas de avançar. Qualquer iniciativa prospectiva para melhorar a revisão antecipada de ensaios deve estar alinhada com as práticas atuais. Os ensaios clínicos geralmente passam por várias revisões, mas elas são feitas de forma isolada, desconectada e não transparente, incluindo revisões por financiadores, RECs e autoridades regulatórias, e depois antes da publicação dos resultados. Portanto, todas essas revisões existentes poderiam ser desenvolvidas melhorando sua transparência e compartilhando informações. Isso poderia simplificar o processo, reduzindo assim o ônus geral. A inovação tecnológica (por exemplo, verificação de protocolos por meio de inteligência artificial) pode ajudar em alguns desses processos, mas é provável que a revisão humana continue sendo importante.

Para melhorar a revisão por pares antes do julgamento, as partes interessadas, desde os financiadores até os periódicos, precisam estar mais bem conectadas. Por exemplo, a BMJ Open está publicando protocolos sem revisão adicional, desde que tenham recebido aprovação do IRB e revisão por pares independente dos financiadores [26].

Outros propuseram a publicação de problemas de pesquisa, hipóteses, protocolos, dados, análises, interpretações ou implicações para a prática clínica separadamente on-line [27]. Não está claro se esse processo pode aumentar o ônus da revisão por pares e se resultará em melhores evidências ou em maior fragmentação.

Outra coisa que poderia aliviar o ônus da revisão seria tornar publicamente disponíveis os protocolos revisados por pares que foram feitos e os comentários dos patrocinadores. Isso também aumentaria a confiança do público e os desvios seriam detectados com mais facilidade. O registro obrigatório de ensaios clínicos pelo Comitê Internacional de Editores de Periódicos Médicos (ICMJE) em 2005 e a exigência subsequente de compartilhar dados 13 anos depois mostraram que é possível conseguir a adoção generalizada de práticas de pesquisa quando vários periódicos coordenam suas estratégias para atingir um objetivo comum [28, 29].

Também pode ser útil que várias partes interessadas façam um esforço conjunto para que as recomendações dos revisores sejam adotadas; caso contrário, muitos patrocinadores de ensaios podem continuar a procurar aqueles que impõem requisitos menos rigorosos a eles.

Para estabelecer registros para relatórios de ensaios clínicos, pode ser necessário o envolvimento de periódicos, financiadores, pesquisadores e até mesmo autoridades de saúde [30]. A partir de 2022, a Cancer Research UK está trabalhando com 13 periódicos para testar um consórcio de registros cadastrados. Os pesquisadores podem optar por esse formato de revisão em dois subprogramas de financiamento. Parte dessa jovem iniciativa pode incluir ensaios clínicos [31].

Por fim, a revisão por pares pré-condução pode precisar ser mais ousada na formação de programas gerais de ensaios clínicos. Muitos ensaios clínicos são muito pequenos, redundantes, inúteis desde o início ou abertamente tendenciosos. Tornar os planos transparentes em um estágio inicial pode ajudar a reduzir o desperdício e melhorar os ensaios que têm o potencial de fornecer evidências valiosas.