Revue Prescrire, 23 de diciembre de 2020
Traducido por Salud y Fármacos
A finales de 2020 se anunció el lanzamiento de la campaña de vacunación contra la epidemia de covid-19 en Francia. Las autoridades han optado por empezar ofreciendo la vacuna de ARN mensajero covid-19 de las firmas Pfizer y BioNTech a las personas mayores que residen en hogares de ancianos y a determinados profesionales de la salud que allí laboran. ¿Qué sabemos sobre la evaluación clínica de esta vacuna en este grupo de edad?
En Francia, la campaña de vacunación contra la epidemia de covid-19 comenzará a finales de diciembre de 2020, inicialmente con una única vacuna: la vacuna de ARNm de covid-19 BNT162b2 (Comirnaty) de Pfizer y BioNTech, cuya denominación común internacional (DCI) es tozinaméran. Las autoridades han optado por ofrecer la vacuna en primer lugar a las personas mayores que residen en asilos para personas mayores dependientes (conocidas en Francia como Ehpad) y en establecimientos similares; y los profesionales de la salud que trabajan allí y que tienen un mayor riesgo de padecer una forma grave de covid-19, especialmente los que tienen un problema de salud subyacente [1].
A finales de 2020, ¿Qué información tenemos sobre la evaluación clínica de esta vacuna en las personas que serán objeto de esta primera fase de la campaña francesa de vacunación?
Una vacuna de ARN mensajero, con nanopartículas lipídicas y PEG, sin adyuvantes ni conservantes. La vacuna tozinaméran es una vacuna de ARN mensajero (ARNm, ARN es el acrónimo de ácido ribonucleico). El ARNm es una molécula que transporta información genética. Cada hebra de ARNm contiene un código que induce a las células a sintetizar una proteína específica en su citoplasma.
El principio de una vacuna de ARN mensajero es el siguiente: el ARNm contiene el código para ordenar la producción de la proteína específica contra la cual se desea desencadenar una respuesta inmune. El objetivo es conseguir que el ARNm penetre las células huésped (pero sin entrar en el núcleo donde se encuentra el ADN humano) para que produzcan la proteína viral correspondiente al código del ARNm, y que eso desencadene una respuesta inmune. Las hebras de ARNm de la vacuna están dentro de nanopartículas lipídicas que las protegen de la destrucción en el entorno extracelular y facilitan su entrada en la célula huésped [2]. En el caso de tozinaméran, las nanopartículas lipídicas también contienen polietilenglicol (PEG) 2000 [3]. Esta vacuna no contiene adyuvantes ni conservantes.
A corto plazo, según un ensayo clínico, ha habido una fuerte disminución del número de casos de covid-19 sintomática, confirmada biológicamente. En diciembre de 2020, la evaluación clínica de la vacuna tozinaméran se centra en un ensayo aleatorizado controlado con placebo, en personas de 16 años o mayores. La vacuna y el placebo se administraron en dos inyecciones separadas por 21 días. El 42% de las personas tenían más de 55 años, el 21% tenían 65 años o más, y el 4% tenía 75 años o más [3,4]. Entre las aproximadamente 40.000 personas incluidas, el 3% había tenido covid-19 confirmado y el 46% tenía al menos un factor de riesgo de sufrir un covid-19 grave, excluyendo la edad. El factor de riesgo más común fue la obesidad (35% de las personas). Entre los pacientes crónicos, su enfermedad crónica se mantuvo estable [3].
Los participantes en el ensayo y los investigadores que evaluaron la eficacia y los efectos secundarios desconocían el producto que se les había inyectado. Pero los responsables de gestionar las vacunas, preparar las dosis o inyectarlas tenían esta información. Esto podría haber hecho que la información se filtrara a personas que supuestamente no la deberían conocer (investigadores y participantes) [4]. También es posible que algunos participantes hubieran adivinado qué producto se les inyectó por los efectos secundarios locales o sistémicos, que son muy frecuentes con esa vacuna (ver más abajo). Estas incertidumbres en torno al respeto al secretismo sobre el producto inyectado debilitan la evidencia de los resultados.
La eficacia se evaluó contando los casos sintomáticos de covid-19, confirmados por una prueba de laboratorio a partir del séptimo día después de la segunda inyección (criterio de valoración principal). Después de esta segunda inyección, y de un periodo de seguimiento de al menos 1 mes para el 80% de los participantes y al menos 2 meses para el 44% de los participantes, 9 personas en el grupo que recibió la vacuna desarrollaron covid-19 versus 169 en el grupo placebo, es decir una reducción relativa del riesgo de covid-19 de 94,6% (con un intervalo de credibilidad del 95%: 89,9% a 97,3%). Teniendo en cuenta todos los casos de covid-19 confirmados biológicamente durante el ensayo, es decir, incluyendo los que ocurrieron después de la primera inyección, el efecto preventivo de la vacuna pareció surgir aproximadamente 15 días después de la primera inyección [3].
Entre los 1.093 pacientes que tuvieron una infección por Sars-CoV-2 antes del ensayo (serología positiva), el número de casos de covid-19 fue muy bajo, y no hubo diferencias entre el grupo que habían recibido la vacuna y el grupo placebo [3].
Durante el periodo de seguimiento, una persona en el grupo que recibió la vacuna tuvo una forma grave de covid-19 confirmada biológicamente versus 9 personas en el grupo placebo, es decir, una reducción relativa en el riesgo de forma grave del 89%, pero con un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) de entre 20% y 100% [3]. Este amplio intervalo de confianza refleja la gran incertidumbre sobre la precisión de este resultado, particularmente en relación con el bajo número de casos notificados.
Cuanto mayor es la edad, mayor es la incertidumbre. En general, las vacunas son menos inmunogénicas en las personas mayores que entre los adultos jóvenes, lo que puede hacer que las vacunas sean menos eficaces en las personas mayores [5].
La eficacia de la vacuna para prevenir el covid-19 (incluyendo todos los niveles de gravedad) a partir del séptimo día después de la segunda inyección entre las personas de 55 años o más pareció ser similar a la de las personas más jóvenes. En personas de entre 65 y 74 años, la eficacia se ha calculado en alrededor del 93%, pero con un mayor margen de incertidumbre (IC del 95%: 53% a 100%) [3].
Entre las personas de 75 años o más, no hubo casos de covid 19 en el grupo que recibió la vacuna (805 personas) frente a 5 casos en el grupo de placebo (812 personas). El intervalo de confianza del 95% de la reducción del riesgo relativo es muy amplio: 12,1% a 100% [3]. Este resultado muestra que este ensayo no fue diseñado para evaluar la eficacia de la vacuna en personas de 75 años o más.
Entre las personas con al menos un factor de riesgo de covid-19 grave, como presión arterial alta, diabetes u obesidad (la mayoría menores de 65 años), la efectividad de la vacuna estuvo cerca de la eficacia informada para todos los participantes en el estudio: reducción relativa en el riesgo de covid-19 del 95% (IC del 95%: 88% a 99%) [3].
Efectos adversos esperados. A fines de 2020, aún no se había comercializado ninguna vacuna de ARNm en el mundo para su uso en humanos, por lo que se han utilizado poco. A diferencia del ADN, el ARNm no está integrado en el material genético de la célula. La presencia de polietilenglicol (PEG) expone a reacciones de hipersensibilidad y a reacciones anafilácticas [2,6,7].
Los otros efectos secundarios predecibles de la vacuna tozinaméran son los de las vacunas en general: reacciones locales en el lugar de la inyección y reacciones sistémicas (fiebre, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular) [5]. En ocasiones, las vacunas también exponen a las personas a enfermedades autoinmunes raras, como el síndrome de Guillain-Barré; pero no se notificó ningún caso durante la evaluación con la vacuna tozinaméran [8]. Se ha informado un fenómeno de empeoramiento de la infección por Sars-CoV-1 (otro coronavirus) relacionado con una vacuna en estudios en animales. En base en estos datos, una hipótesis a tener en cuenta y evaluar es un posible agravamiento de una posible infección por Sars-CoV-2 por la vacuna [2].
Efectos secundarios locales y sistémicos muy frecuentes. En el ensayo de la vacuna tozinaméran que involucró a aproximadamente 40.000 personas, los eventos adversos notificados fueron principalmente: reacciones en el lugar de la inyección en aproximadamente el 75% de las personas vacunadas (dolor, enrojecimiento, hinchazón) después de cada inyección, frente al 12% en el grupo placebo; y reacciones sistémicas (incluyendo fiebre a veces superior a 39°C, fatiga, dolor de cabeza, escalofríos, dolor muscular) en alrededor del 65% de las personas vacunadas después de cada inyección, frente a alrededor del 40% en el grupo placebo. La mediana de duración de las reacciones sistémicas fue de un día. Las reacciones sistémicas fueron a veces intensas, hasta el punto de obligar a las personas a limitar severamente sus actividades diarias. Aproximadamente el 20% de las personas tomaron medicamentos para la fiebre y el dolor después de la primera inyección de la vacuna, frente a aproximadamente el 40% después de la segunda inyección de la vacuna, frente a aproximadamente el 10% de las personas después de la inyección del placebo [3,4].
Los otros eventos adversos informados con mayor frecuencia en el grupo de la vacuna que en el grupo de placebo fueron linfadenopatías (en 64 personas versus 6 en el grupo de placebo) y parálisis facial (4 personas versus ninguna) [3].
Las personas mayores no experimentaron más efectos secundarios que las otras [3].
Las campañas de vacunación con la vacuna tozinaméran ya ha comenzado en algunos países, incluyendo el Reino Unido, y se han notificado algunos casos de reacciones anafilácticas [9].
En la práctica, muchas incertidumbres, como con cualquier fármaco nuevo. Algunos elementos del principal ensayo clínico que evaluó la vacuna covid-19 tozinaméran aportan información útil para ayudar a las primeras personas que podrían recibir la vacuna, mientras se esperan los resultados de un análisis en profundidad:
• El ensayo principal incluyó a aproximadamente 40.000 personas de 16 años o más. De las incluidas, aproximadamente el 20% tenía más de 65 años y el 46% tenía uno o más factores de riesgo de covid-19 grave, excluyendo la edad.
• Este ensayo muestra que esta vacuna es muy eficaz para prevenir el covid-19 a corto plazo, con una duración desconocida de esta protección.
• Este ensayo no fue diseñado para evaluar la eficacia en personas de 75 años o más (menos de 2.000 personas), pero teniendo en cuenta todos los datos del ensayo, es probable que tengan cierta eficacia de magnitud desconocida.
• Los efectos secundarios conocidos de la vacuna son principalmente reacciones locales y sistémicas muy frecuentes, a veces intensas, y reacciones anafilácticas raras. No se ha identificado ninguna señal en particular, pero aún existen muchas incógnitas inherentes a su baja utilización, como ocurre con cualquier otro fármaco nuevo, ya sea una vacuna u de otro tipo de medicamento, especialmente entre las personas mayores de 75 años.
Estas explicaciones deben compartirse con todos, tomándose el tiempo necesario, incluso con las personas que tendrán dificultades para percibirla y comprenderla. Ayudaría que los involucrados tuvieran tiempo para pensar detenidamente las cosas antes de tomar una decisión, sea la que sea.
Referencias
- HAS “Stratégie de vaccination contre le Sars-Cov-2. Recommandations préliminaires sur la stratégie de priorisation des populations à vacciner”. 27 novembre 2020. 58 pages.
- HAS “Aspects immunologiques et virologiques de l’infection par le Sars-Cov-2. Variabilité génétique, réponses immunitaires, plateformes vaccinales et modèles animaux” 25 novembre 2020. 134 pages.
- US FDA “Vaccines and related biological products advisory committee meeting. Briefing document : Pfizer-BioNTech covid-19 vaccine.” 10 décembre 2020. 53 pages.
- Polack FP et coll. “Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA covid-19 vaccine” N Engl J Med 2020:13 pages (+ Annexes : 12 pages ; + Protocole : 376 pages). Site www.nejm.org consulté le 11 décembre 2020.
- Prescrire Rédaction “Vaccin grippal quadrivalent à 60 microg par souche (Efluelda°) chez les personnes âgées d’au moins 65 ans. Pas de progrès décisif par rapport au vaccin grippal “classique” à 15 microg par souche” Rev Prescrire 2021 (version numérique).
- Garvey LH, Nasser S “Allergic reactions to the first COVID-19 vaccine: is polyethylene glycol (PEG) the culprit?” Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.12.020
- Verhoef JJF et Anchordoquy TJ “Questionning the use of PEGylation for drug delivery” Drug Deliv Transl Res 2013;3(6) : 499-503.
- Prescrire Rédaction “Maladie auto-immune d’origine médicamenteuse” Rev Prescrire 2017 ;37(403 :346-353.
- Medicine and healthcare products regulator agency “Confirmation of guidance to vaccination centres on managing allergic reactions following covid-19 vaccination with the Pfizer/BioNTech vaccine” 9 décembre 2020: 3 pages. Site www.gov.uk consulté le 11 décembre 2020.
