FARMACOVIGILANCIA EN PEDIATRÍA EN EL NORDESTE DE ARGENTINA (NEA)
Valsecia Mabel, Malgor Luis, Verges Elvira, E. de Markowsky Etel.
Centro Regional de Farmacovigilancia. Cátedra Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad del Nordeste. Corrientes (Argentina)

El presente trabajo es un análisis y valoración de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) producidas en niños en el nordeste argentino, sobre la base de que el comportamiento farmacológico puede ser diferente en el niño con respecto al adulto. El valor de los efectos adversos y de la eficacia terapéutica de los medicamentos se puede establecer definitivamente cuando se utilizan por un gran número de pacientes y en circunstancias distintas de aplicación, es decir en fase IV de Farmacología Clínica.

En el mercado farmacológico mundial y en la Argentina existen medicamentos de valor terapéutico potencial relativo, dudoso-nulo o inaceptable, de acuerdo a la clasificación cualitativa de los medicamentos de Laporte y colaboradores.¹ Algunos medicamentos son comercializados como “sintomáticos” o en forma de combinaciones a dosis fijas irracionales para afecciones respiratorias o digestivas: antiinflamatorios con antiinfecciosos, antitusivos-expectorantes- antihistaminicos, etc. Estos fármacos han producido convulsiones tónico clónicas, distimia, excitación, insomnio, hipersomnia, hipotermia, alucinaciones, trastornos cardiovasculares, hepatotoxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, edema angioneurótico, shock anafiláctico, entre otros, poniendo en evidencia la necesidad de evaluar globalmente la relación entre los beneficios y los riesgos que se pueden derivar del uso de los medicamentos.

Los estudios de fase IV o post-comercialización son importantes para la detección precoz de reacciones adversas previamente desconocidas o graves. La notificación espontánea de RAM y su análisis permanente, permite generar señales de alerta sobre el comportamiento de los medicamentos en la población de nuestra región.^2-7 En Argentina la actividad de los estudios de farmacovigilancia ha sido escasa, registrándose algunos informes de programas específicos a mediados de la década de los años 70. Recién a fines del año 1993 la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) del Ministerio de Salud Pública y Acción Social puso en marcha un Sistema Nacional de Farmacovigilancia. La cátedra de farmacología de la facultad de medicina de la UNNE se ha constituido en un nodo regional del sistema desde entonces.

Aún hoy, los profesionales de la salud de América Latina, tienen que leer la información sobre reacciones adversas a medicamentos que no proviene de sus propios países, sabiendo que las características alimentarias, geográficas, etno-farmacológicas, farmaco-genéticas y de utilización de medicamentos entre culturas diferentes pueden ser también diferentes. El impacto científico más relevante surge de profundizar y extender los estudios de farmacovigilancia en pediatría para tomar conocimiento e inducir un uso más racional, científico y seguro de los fármacos, en beneficio de los niños.

Aunque la incidencia de RAM en pediatría es similar a la del adulto, existen otros factores de riesgo que hacen a los niños especialmente susceptibles: farmaco-cinética propia y farmaco-dinamia peculiar; permitiendo que ciertas RAM sean observadas en estas edades (excitación paradojal con anti-histamínicos, retraso del crecimiento con gluco-corticoides, hipotermia con anti-febriles o con nafazolina). Por otro lado, los factores dependientes del fármaco (errores en la dosificación, automedicación por los padres, forma farmacéutica inadecuada) contribuyen a potenciar esta situación.

Clínica y diagnóstico de las reacciones adversas producidas por medicamentos en niños

En la base de datos de farmacovigilancia del NEA (n=1960), un 12 % de los reportes de RAM corresponden a niños menores de 15 años. El 17% de los mismos ocurrió en niños menores de 1 año, en su mayoría menores de 6 meses (67%) y el 83% en niños de 1 a 15 años. El 58% de las RAM ocurrieron en varones, el 42% en niñas. Las RAM fueron en su mayoría dosis-dependientes (58%): se observó extensión de los efectos farmacológicos, interacciones entre drogas, efectos colaterales y toxicidad directa. Algunas fueron impredecibles e inevitables como las reacciones inmunoalérgicas. La asociación droga-RAM fue definida como: leves en el 45% de los casos, 18% moderadas, 34% graves y 3% fueron letales. En las pruebas de imputabilidad el 26% fueron definitivas o probadas (la reexposición al fármaco generó la misma reacción), 63% probables (la suspensión del agente revirtió el cuadro), 6% posibles y 5% dudosas. De acuerdo con la clasificación ATC-OMS: los antiinfecciosos (J=32%) fueron los más involucrados, seguidos por analgésicos y psicofármacos (N=26%), drogas que actúan sobre aparato respiratorio (R=15%), glucocorticoides y otras hormonas (H=8%), genitourinarios (G=5%), tracto alimentario y metabolismo (A=5%) gotas oculares y nasales (S= 2%).

Se generaron señales de alerta de reacciones inusuales no reportadas previamente como el efecto psiconeurobiológico de la oxibutinina: terror nocturno. El ANMAT modificó todos los prospectos de los medicamentos que contienen oxibutinina en el país y se realizó un alerta internacional.⁸

También se produjeron señales de alerta por efectos adversos graves no inmunológicos a penicilina benzatínica por inyección intraarterial accidental en pacientes pediátricos (3 reportes), efecto adverso conocido, grave, predecible y que no debiera repetirse.⁹

RAM graves con corticoides inyectables: paro cardiorrespiratorio y muerte. Con metoclopramida: síntomas neurológicos y neuromusculares (2 niños de 7 y 8 años), hipertonía, trismus, crisis oculocéfalogiras, parestesia labial, temblor fino, contracción muscular tónica, pérdida de equilibrio, hipertonia muscular generalizada, sueño profundo y relajación de esfínteres. Se reportaron 7 casos de síndrome de Reye (2 fatales) con el uso de ácido acetil salicílico en cuadros gripales, en la mayoría de los casos la aspirina fue autoadministrada por los padres. Es una enfermedad grave, que afecta principalmente a niños y se caracteriza por una encefalopatía aguda acompañada de infiltración grasa de las vísceras, en especial el hígado.

RAM producidas por combinaciones a fijas de valor inaceptable: Se solicitó a la ANMAT el retiro del mercado de medicamentos en combinaciones fijas de valor intrínseco inaceptable. Algunos compuestos llamados “sintomáticos” para afecciones respiratorias o digestivas con 3 o más principios activos tales como: antiinfecciosos con expectorantes, antiinfecciosos con antihistamínicos, polivitamínicos, gotas nasales u oculares con corticoides con antibióticos y antihistamínicos, antitusivos más expectorantes. Este tipo de combinaciones han producido convulsiones tónico clónicas, distimia, excitación, insomnio, hipersomnia, hipotermia, alucinaciones, trastornos cardiovasculares, hepatotoxicidad, urticaria, edema angioneurótico y shock anafiláctico.¹⁰

RAM producidas por medicación sintomática en pediatría: El 54% de las RAM fueron producidas por medicación sintomática: Síndrome de Reye producido por aspirina (2 letales), psicosis y delirio por difenhidramina, terror nocturno por oxibutinina, hipotermia por paracetamol más dipirona o dexametasona, Stevens Johnson por dipirona y convulsiones tónico-clonicas por difenhidramina + bromhexina+ papaverina+ noscapina+ codeina + efedrina en combinación.¹¹

Patología neuropsiquíatrica: El 38% de RAM fueron síntomas neuropsiquiátricos: mareos (antiinfecciosos), astenia (macrólidos), insomnio (antihistamínicos, cefalosporinas), somnolencia (antihistamínicos, antiepilépticos), excitación psicomotriz (corticoides, antihistamínicos, anticolinérgicos), alucinaciones (corticoides antihistamínicos) y síndrome de abstinencia (metilfenidato o clonazepam).¹²

Trastornos hematológicos: Leucopenia por dipirona, leucocitosis por vacuna quintuple, pancitopenia por ampicilina, petequias por aspirina y cefazolina, trombocitopenia por rifampicina.

Trastornos de la temperatura: Hipotermia por dexametasona, nafazolina, dipirona y paracetamol.¹³

Eventos adversos: Algunos fueron considerados prescripciones “negligentes”, sobreprescripción (más de 6 principios activos). Otros fueron: error en la administración (en lugar de hidrocortisona se administró isoxuprina en un niño de 1 año) o pasaje a través de la leche materna: excitación por clonazepam o intoxicación accidental: lorazepam (alucinaciones), fenotiazina (síndrome neuroléptico maligno). ¹⁴

En conclusión: aunque existen limitaciones debido a las subcomunicaciones de las RAM, se observa una importante incidencia de patologías producidas por fármacos en niños en el Nordeste Argentino, confirmando la necesidad de extender la farmacovigilancia pediátrica a toda Latinoamérica.

Referencias

1. Laporte JR. Métodos aplicados a los estudios de utilización de medicamentos. En Laporte JR, et al, compiladores. Principios de epidemiología del medicamento, 2ª ed. Barcelona: Ediciones Científicas y Técnicas; 1993: 67-93

2. Laporte JR, Tognoni G. Estudios de utilización de medicamentos y farmacovigilancia. En Laporte JR, et al, compiladores. Principios de epidemiología del medicamento, 2ª ed. Barcelona: Ediciones Científicas y Técnicas; 1993: 1-24.

3. Valsecia M, Malgor L, Gerometta R, Verges E, Cardozo Iñiguez L. Reacciones adversas a medicamentos en combinaciones fijas de valor inaceptable. Boletín Electrónico Fármacos 1998; 1 (1): 1-2. (www.lanic.utexas.edu/project/farmacos)

4. Valsecia M. Report on the pharmacovigilance programe for the northeast of Argentina. Uppsala Reports 1998; 7.

5. Laporte JR, Carné X, Porta M. La evaluación de los medicamentos tras su comercialización. Med Clin 1983; 81:772-774.

6. Valsecia M, Verges E, Wandelow M, Malgor L. Pharmacovigilance in the northeast region of Argentina. Acta Phisiol. Pharmacol. Therap. Latinoam. (Vol. Esp. CPT/96) 1996; 249: 107-148.

7. Valsecia M. Farmacovigilancia: Experiencia de la Universidad Nacional del Nordeste en Corrientes. Argentina.Boletín Electrónico Fármacos 1999; 2 (1): 1-8. (www.lanic.utexas.edu/project/farmacos)

8. Valsecia M, Malgor L, Espíndola J, Carauni D. An alert for a New adverse effect of oxybutinin: Night terror. The Annals of Pharmacotherapy 1998; 32 (4): 506.

9. Bologna V, Foppiano M, Godoy G, Lombardo G, Malgor L, Ramonda M, Valsecia M, Zubryzcky F. Efectos adversos graves por inyección intramuscular de penicilina G. Revista del Hospital de Niños de Buenos Aires 1996; 28: 261-267.

10. Valsecia M, Malgor L, Gerometta R, Verges E, Cardozo Iñiguez L. Reacciones adversas a medicamentos en combinaciones fijas de valor inaceptable. Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Latinoam. 1997; 47 (4) 1: 59.

11. Valsecia M, Malgor L, Verges E, Gerometta R. Pharmacovigilance: symptomatic drugs induce pathologies in children in the Northeast region of Argentina. Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol, 1998; 358 (2) 1: 482, 1998.

12. Valsecia M, Dos Santos L, Verges E, Malgor L. Patología psiquiátrica y neurológica producida por fármacos. Acta Physiol. Pharmacol Therap. Latinoam. 1996; 46 (4) 1: 50.

13. Valsecia M. Fiebre y antipiréticos en pediatría. Revista Argentina de Pediatría 1995; 3: 22-28

14. Valsecia M. Toxicología pediátrica. Revista Argentina de Pediatría 1995; 2: 16-27.