Caracterización de las reacciones adversas de baja frecuencia de aparición recibidas en el Sistema Cubano de Farmacovigilancia
Dr. Noel Padrón Pérez , Dra. Giset Jiménez López

giset@mcdf.sld.cu

La Unidad Coordinadora de Farmacovigilancia cubana (UCNF) desde su creación ha aumentado la calidad de reporte de efectos adversos medicamentosos. Esta investigación tiene como objetivo caracterizar y clasificar los efectos adversos que en la literatura se describen como de baja frecuencia de aparición, describir sus posibles mecanismos de producción e identificar las posibles señales de asociación fármaco-reacción.

Se realiza un estudio descriptivo de los 192 reportes espontáneos de sospechas de reacciones adversas medicamentosas (RAM) que se encontraban en la base de datos nacional en el año 2002. Un grupo de expertos clasificó y evaluó los reportes, y los clasificó como posibles asociaciones de baja frecuencia de aparición.

De las 192 RAM, las reacciones tipo B presentaron el mayor número de casos graves, incluyendo una reacción fatal; en la mayor parte de reacciones tipo B se desconocía la etiología y los mecanismos inmunológicos que llevaron a la aparición de RAM. Del total de RAM estudiadas, tanto en las del tipo A como del tipo B, la mayoría pertenecían a la categoría de no clasificables. Se identificaron cuatro asociaciones fármaco-RAM posibles señales en el grupo de las RAM no clasificables y no descritas.

Las reacciones de baja frecuencia de aparición se comportaron con igual perfil que las recibidas en la UCNF, destacándose las probables y las moderadas en cuanto a severidad. Se reportaron un mayor número de reacciones que pertenecen a la categoría de no clasificables y que están descritas en la literatura, siendo además las RAM tipo B causas principales de reacciones graves y fatales, el mecanismo inmunológico predominó en las reacciones tipo B y el efecto colateral en los efectos tipo A. Se encontraron cuatro asociaciones fármaco-RAM posibles señales para su seguimiento.

reacciones adversas, farmacovigilancia, Cuba.

Los estudios de farmacovigilancia consisten básicamente en la identificación de las RAM. Este tipo de estudios utilizan técnicas fármaco-epidemiológicas y sirven para hacer un seguimiento permanente de la relación riesgo-beneficio de los medicamentos consumidos por la población. Es decir, son estudios que consisten en recolectar, registrar y evaluar sistemáticamente los casos de reacciones adversas a medicamentos que ocurren en la etapa post-comercialización de un producto en un grupo poblacional determinado. ¹

En el mercado cubano, gracias a una política racional de medicamentos y a un trabajo de selección adecuada de los mismos, se comercializan 804 especialidades farmacéuticas, existiendo muy pocas combinaciones a dosis fijas. Anualmente existe una tasa de notificación de más de 1000 asociaciones fármaco-reacción por millón de habitantes. ²

La Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia de Cuba (UCNF) se creó en 1999 y tiene 5 funciones principales: identificación del riesgo (monitoreo de RAM), estimación del riesgo, evaluación del riesgo (causa-efecto), reducción y control del mismo. De todas las funciones anteriormente mencionadas, se pone mayor énfasis en la identificación.²

Dentro de los principales hallazgos que permite evaluar el sistema se encuentran las asociaciones Fármaco – RAM de baja frecuencia de aparición, de las cuales, ha habido un incremento importante: 27 en el año 2000, 228 en el 2001 y 133 sólo en el tercer trimestre del 2002, con una tendencia a continuar aumentando. Por ello, las RAM de baja frecuencia de aparición, por su severidad y mecanismos de producción, revisten especial interés para la identificación de señales. ^3,4

Los efectos adversos ocurren a través de una variedad de mecanismos (farmacológicos, inmunológicos, metabólicos o genéticos) y sus manifestaciones clínicas son extremadamente diversas y variables. Debido a la heterogeneidad que caracteriza a los efectos adversos, se han distinguido varios grupos que se conocen como de tipo A, B y C (atendiendo a sus mecanismos de producción). ^5-7 El tipo de reacción adversa y la gravedad del evento, determinan la conducta a seguir tanto por parte del médico como por parte del paciente. Antes de prescribir es útil hacer una evaluación de los riesgos y beneficios que el medicamento puede representar para cada paciente, y para esto hay que tener en cuenta la frecuencia con que un fármaco puede provocar efectos adversos graves.

El sistema más extendido internacionalmente para la detección y cuantificación de RA es el de notificación espontánea de casos clínicos de sospechas de RAM. A través de las comunicaciones espontáneas de farmacovigilancia se pueden identificar y valorar los efectos adversos del uso de medicamentos tanto para tratamiento de patología agudas como crónicas.⁸

En el proceso del descubrimiento de una RAM se distinguen 3 fases que se pueden graficar en un eje de coordenadas como la forma de una S (curva) (Figura 1). Las fases son:

1. Generación de la señal ( cuando aparece la primera sospecha).
2. Fortalecimiento de la señal (etapa donde se acumula rápidamente la 
    información).
3. Estudio de la señal (incluye valoración y seguimiento, es un período lento, 
    prolongado durante el cual la reacción es confirmada, explicada y 
    cuantificada).

Figura 1. Descubrimiento de un efecto adverso. Relación tiempo vs conocimiento del efecto adverso. (Tomado de Meyboom RHB y cols ⁹).

Para la generación de hipótesis, el primer criterio a valorar es si la reacción es conocida o no. En la valoración de la causalidad es muy importante tener en cuenta lo que se sabe sobre las características y posibles mecanismos de la reacción adversa. Para las nuevas RAM, sin embargo, el conocimiento es limitado y en muchas ocasiones no está disponible. De este modo, la imputabilidad es, en el caso de reacciones nuevas e inesperadas, más difícil que cuando se trata de efectos ya descritos. ⁸

Se realizó un estudio descriptivo y de corte transversal utilizando el método de farmacovigilancia de notificación espontánea de reportes de sospechas de reacciones adversas. Se incluyeron 192 reportes recibidos en la UCNF en año 2002; estos reportes procedían de todo el país y que contenían igual número de RAM reportadas. Se registraron las reacciones de baja frecuencia de aparición según reporta la literatura internacional; además, se incluyeron todas aquellas reacciones recogidas en las notificaciones que no estaban descritas en los textos de referencia consultados.

Se describió el comportamiento de las notificaciones según sexo, edad y localización somática de las reacciones adversas. Se clasificaron según causalidad, según severidad por criterios de la OMS, según mecanismo de producción farmacológico y según Rawlin y Thompson en tipos A y B. Aquellos efectos adversos que no cumplieron con los criterios de la clasificación tipo A o B fueron incluidos en la categoría de no clasificables. Estas reacciones pueden encontrarse descritas o no en la referencias consultadas.

Se clasificaron como “Reacciones no clasificables descritas” a aquellos efectos que están descritos en la literatura internacional revisada (Martindale, ¹⁰ Meyler’s, ¹¹ Physician Desk Referente, ¹²Textos de Farmacología de Goodman & Gilman, ¹³ Jesús Florez ,¹⁴ Rang & Riiter, ¹⁵ y Formulario Nacional de Medicamentos ¹⁶); y como “Reacciones no clasificables no descritas” a aquellas que no están descritas en las fuentes anteriormente mencionadas.

Se evaluaron en total 192 reportes, registrándose 126 correspondientes al sexo femenino (65,6%) y 66 pertenecientes al sexo masculino (34,4%). El sexo femenino registra el mayor por ciento de casos notificados, hecho este que se corresponde con lo reportado en la literatura internacional. ^5,8 La Organización Mundial de la Salud (OMS), en el Uppsala Monitoring Centre, recibe mayor cantidad de notificaciones de mujeres que de hombres en todos los grupos de edades. ¹⁷

Por otra parte, tal como se ve en la Tabla 1 el grupo de edad que predominó en las notificaciones fue el comprendido entre 30 y 39 años (19,8%), seguido del grupo de 40 a 49 años (16,7%). Además hubo 29 reportes en menores de un año, 15,1% del total. Los datos del centro de monitoreo internacional de la OMS, probablemente reflejan el comportamiento de los fármacos en la población mundial e indican que el grupo de edad con menos frecuencia de reacciones adversas es el de 10 a 19 años; sin embargo, a partir de este último grupo la tasa de reportes se incrementa paulatinamente hasta alcanzar su máxima expresión entre los 60 y 69 años de edad. ¹⁷

                                                          Tabla 1
Distribución de las RAM de baja frecuencia de aparición según grupos de edades. Cuba, 2002.

Con relación a la valoración de causalidad, el 88,5 % de las reacciones fueron probables, el 6,8 % definitivas, el 4,2% posibles y solamente el 0,5% tuvo una imputabilidad condicional (Tabla 2). Este comportamiento es similar al de las RAM que no son de baja frecuencia de aparición, fundamentalmente en lo referente a las RAM probables. En el tercer trimestre del 2002 la UCNF registró un total de 6826 (80,9%) reportes de reacciones probables, 10,6% (895 reportes) de reacciones posibles, 7,2% definitivas (608 reportes), 1,2% (101 reportes) de reacciones condicionales y 0,1% (8 reportes) de condiciones no relacionadas. ⁴

Tabla 2
Distribución de las RAM de baja frecuencia de aparición según causalidad. Cuba, 2002.

Desde el punto de vista práctico, se consideran RA o sospechas de RA aquellas asociaciones que posean una causalidad posible, probable o definitiva. Cuando la causalidad es condicional o no relacionada se reconoce el fenómeno como un acontecimiento adverso, aunque últimamente la causalidad condicional se ha considerado como posible RAM y no se desecha porque pudieran constituir posibles señales a las que se debe dar seguimiento para generar más información y. ¹⁷

En nuestra investigación, la imputabilidad condicional se correspondió con una RA (artralgia) ocasionada por piroxicam (supositorio) en una mujer de 30 años que consumió el fármaco para el tratamiento de una sacrolumbalgia. La artralgia no está descrita en la literatura para este fármaco; y se tuvo que obtener más información para poder establecer correctamente el algoritmo de causalidad.

La distribución de las RAM según su localización somática resultó interesante (Tabla 3), las afectaciones del sistema nervioso central y periférico ocupan el mayor porcentaje (28,1%). Las alteraciones hematopoyéticas ocuparon el segundo lugar en los sistemas afectados, 16,6% (32 reportes). Las manifestaciones digestivas (13,5%) siguieron en el orden decreciente de las localizaciones somáticas. Las reacciones sistémicas, 21 notificaciones (10,9%), ocuparon el cuarto lugar de las localizaciones. Las manifestaciones cardiovasculares, renales y de piel y anejos, con 12 reportes (6,3%) cada una, y las alteraciones de los órganos de los sentidos (4,7%, 9 reportes) siguieron en el orden descendente de las localizaciones de las RAM. El aparato respiratorio, con 5 RAM (2,6%), el sistema osteomioarticular (4 RAM, 2,1%), el sistema endocrino (4 RAM, 2,1%) y el aparato reproductor (0,5%) concluyeron, por ese orden, el total de localizaciones de las RAM.

Tabla 3
Distribución de las RAM de baja frecuencia de aparición según localización. Cuba, 2002.

El comportamiento con respecto a la severidad fue el siguiente: 22,9% de las reacciones fueron leves, el 67,7% fueron reacciones moderada, el 8,9% fueron reacciones graves y se produjo una reacción fatal (0,5%). Con estos datos podemos confirmar que el mayor porcentaje pertenece a las moderadas, seguido de las leves y las graves. En la práctica conocemos que las reacciones leves son las predominantes, pero en esta investigación solamente incluimos las reacciones de baja frecuencia de aparición reportadas a la UCNF en el año 2002, y después de haber sido evaluadas previamente por un grupo de expertos. Es por ello que las reacciones moderadas ocupan el mayor por ciento en la severidad de las RAM. El evento fatal se produjo por una reacción idiosincrásica, en una mujer de 60 años de edad que consumió cloranfenicol en dosis de 1,5 gramos por vía oral para tratar una conjuntivitis bacteriana.

Según la clasificación de Rawlin y Thompson, podemos comentar que de las 192 RAM, 13 reacciones (6,8%) pertenecen a los efectos tipo A y 50 reacciones (25,5%) a los efectos tipo B. El resto de las reacciones que no cumplen con los criterios de la clasificación se distribuyen como sigue: 40,6% (78 reacciones) pertenecen a la categoría de RAM no clasificable descrita y el 26,6 % (51 reacciones) corresponden a la categoría no clasificable no descrita. La categoría no clasificable la subdividimos en no clasificable descrita y no clasificable no descrita, considerando si los efectos están reportados en los documentos mencionados en la sección de material y método.^10-16

Las RAM no clasificables no se ajustan a los criterios para incluirlas en las categorías A o B, su mecanismo es desconocido por el momento, aunque en un futuro estas pudieran formar parte de un grupo determinado una vez que se haya demostrado que el efecto se relaciona con el mecanismo de acción del fármaco, o se demuestre alguna reacción inmunológica involucrada en la producción del mismo. Las reacciones no clasificables no descritas, en dependencia de la cantidad de notificaciones recibidas de un mismo fármaco, pudieran constituir señales, requiriendo, por tanto, un seguimiento más exhaustivo.

Al considerar los mecanismos de producción de las RAM (Tabla 4), los mecanismos inmunológicos y desconocidos acapararon los mayores porcentajes con un 24,5% (47 reacciones) y un 67,2% (130 reacciones) respectivamente. Este hallazgo corrobora el hecho que cuando se trabaja con reacciones de baja frecuencia de aparición los mecanismos son poco conocidos. ⁸

Tabla 4
Distribución de las RAM según los mecanismos de producción. Cuba, 2002.

Las reacciones moderadas predominaron en los grupos de RAM no clasificables descritas, no clasificables no descritas, tipo A y tipo B con 68,0%, 70,6%, 69,2% y 64% respectivamente. Continuaron en orden decreciente las reacciones leves, graves y mortales en cada grupo (Ver Tabla 5). La RAM fatal se consideró como un efecto tipo B, y este hallazgo confirma lo reportado en la literatura respecto a que los efectos tipos B son dosis independientes, son impredecibles e inesperados y son generalmente reacciones serias pues abarcan reacciones de hipersensibilidad e idiosincrásicas. Al considerar los mecanismos de producción de las RAM, los mecanismos inmunológicos y desconocidos acapararon los mayores porcentajes con un 24,5% (47 reacciones) y un 67,2% (130 reacciones) respectivamente. Este hallazgo corrobora el hecho que cuando se trabaja con reacciones de baja frecuencia de aparición los mecanismos son poco conocidos. ^5,8

Tabla 5
Distribución de la severidad de las RAM según los grupos clasificatorios A, B y no clasificables. Cuba, 2002.

Entre las reacciones graves se destacaron 6 reacciones de hipersensibilidad tipo I (un edema angioneurótico, cuatro shock anafilácticos, una reacción anafiláctica menor) y una necrólisis tóxica epidérmica. La hipersensibilidad inmediata (tipo I) se produce como resultado de la reacción de un antígeno con un anticuerpo reagínico (IgE fundamentalmente, IgG o IgM ocasionalmente). Esta reacción provoca liberación de mediadores químicos intracelulares (histamina, bradiquinina, serotonina, prostaglandinas, leucotrienos, etc). Los fármacos que producen con mayor frecuencia hipersensibilidad inmediata son: penicilinas, cefalosporinas, contrastes yodados, estreptomicina, anestésicos locales, ácido acetilsalicílico y heroína. ^10-16,18 Las reacciones anafilácticas por penicilinas, en nuestra investigación se detectó un shock anafiláctico por penicilina G procaínica, ocurren en el 0,05% de los pacientes expuestos y después de administración parenteral. ¹⁰ Las reacciones adversas mediadas inmunologicamente son características de las reacciones tipo B y representan 1 de cada 7 efectos adversos relacionados con un fármaco.⁸ Sin embargo, su frecuencia es muy dependiente del tipo de fármaco. Algunos de sus efectos adversos son muy característicos (algunos antibióticos y anticonvulsivantes), mientras que otros medicamentos rara vez están relacionados con reacciones alérgicas.

Las reacciones adversas de naturaleza inmunológica aparecen con una frecuencia del 1-3% en pacientes hospitalizados, y hasta un 20-30% de pacientes hospitalizados padece algún tipo de reacción adversa (inmunológica, no inmunológica o tóxica). ¹⁸ El riesgo relativo de sensibilizarse a un fármaco está influido por la vía de administración del mismo. La administración tópica es una de las más sensibilizantes, mientras que la vía oral es de las menos sensibilizantes. La vía intravenosa es de menor riesgo que la vía intramuscular. Un estado de inmunosupresión podría influir en el riesgo de sensibilización por inhibición de la función reguladora y supresora de los linfocitos CD4. ¹⁹

La fisiopatología de las RAM es desconocida en la mayoría de los casos, solamente un pequeño número de fármacos originan una reacción por un mecanismo IgE mediado. La clasificación de alergia a fármacos basada en el esquema de Gell y Coombs es de utilidad para algún efecto adverso, pero en la mayoría como el exantema (rash), reacciones severas que afectan a la piel como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, y el síndrome de hipersensibilidad no quedan explicados con esta clasificación. ^18-20

La implicación de anticuerpos específicos a fármacos está claramente demostrada en algunas reacciones medicamentosas tales como anafilaxia, urticaria, angioedema o anemia hemolítica. ^10-16 La participación de células T específicas en las RAM resulta más controvertido, ya que, las células T reconocen proteínas, pero no haptenos o fármacos. Además según el modelo hapteno-carrier las células T pueden reconocer la molécula carrier, pero no al propio hapteno. Aunque existe una amplia evidencia de infiltrados de linfocitos T en la piel de pacientes con reacciones cutáneas por fármacos, la función de esas células T en las lesiones permanece desconocida. Sin embargo, hay datos clínicos y de laboratorio que sugieren la participación de las células T en las reacciones alérgicas a medicamentos. ^20,21

La necrólisis tóxica epidérmica es una dermatitis ampollosa, muy grave, descamativa, donde la epidermis presenta una tendencia a separarse de la dermis, muy parecido a lo que ocurre en el síndrome de la piel escaldada estafilocócica que suele producirse en adultos, suele asociarse con las sulfonamidas, los barbitúricos, los AINES, la difenilhidantohína, el alopurinol y la penicilina, aunque se ha relacionado con menos frecuencia con otros muchos fármacos. ^21-23 En una quinta parte de los casos los pacientes no refieren ingesta de fármacos, en una tercera parte la causa no es evidente debido a la coexistencia de una enfermedad grave y al tratamiento farmacológico. Resulta esencial realizar un diagnóstico rápido para interrumpir el fármaco sospechoso. En nuestra investigación, el cuadro se produjo en un adulto de 25 años que había consumido eritromicina por una amigdalitis estreptocócica. La reacción fue grave, constituye una urgencia dermatológica que puede alcanzar una mortalidad de hasta el 60%. ^21-23

Se encontraron 2 reacciones graves tipo A, colitis asociada a antibióticos e insuficiencia renal aguda, las que son producidas por efecto secundario e interacción medicamentosa respectivamente. Las reacciones tipo A se producen por acciones farmacológicas no intencionadas, tienen relación dosis respuesta, hay una relación de tiempo sugestiva entre el efecto y la exposición al fármaco, y son efectos que pueden ser reproducibles en estudios experimentales. Se incluyen en este grupo los siguientes subtipos de RAM: daño a órgano selectivo, efecto tardío, efecto colateral, efecto secundario, RAM en grupos de riesgo (estados fisiológicos y patológicos) e interacciones. ^5,8

La insuficiencia renal aguda por interacción medicamentosa, se produjo en una mujer hipertensa de 47 años que llevaba tratamiento con captopril y que consumió naproxeno (800 mg V. Oral diarios). Bouvy y cols, 24 y Martindale, 10 plantean que los pacientes que consumen IECA incrementan el riesgo de disfunción renal cuando utilizan de forma concomitante antiinflamatorios no esteroideos (AINES). La toxicidad renal por AINES se produce fundamentalmente en pacientes con riesgo (enfermedad renal subyacente, tratamiento con diuréticos) y usuarios por tiempo prolongado, y constante, de estos medicamentos.

La colitis asociada a antibióticos, en este caso meropenem para el tratamiento de una neumonía intrahospitalaria en un paciente de 47 años de edad. El texto Martindale ¹⁰ hace referencia a la posibilidad de ocurrencia de este tipo de reacciones con el uso de los penemos.

Entre las reacciones moderadas, la midriasis (efecto colateral) y la hemorragia gastrointestinal (efecto secundario) con 22,2% cada,una son las reacciones de mayores porcentajes en el grupo A. En el grupo clasificatorio B se presentaron 32 reacciones moderadas. El edema angioneurótico (31,1%), la presencia de petequias (15,6%), el rash cutáneo (12,5%), la presencia de hematomas (6,3%) y el síndrome ansioso (6,3%), constituyeron las RAM más importantes tipo B, además se produjo en este último grupo una anemia hemolítica por metildopa. La incidencia de la hemólisis por este fármaco es de aproximadamente 0,2% en actualidad ^10-16, o sea poco frecuente, aunque la prueba de Coombs se presenta positiva entre un 10 y un 20% de todos los pacientes que consumen el medicamento, ello quiere decir anticuerpos dirigidos contra la superficie de los glóbulos rojos de los pacientes. La aparición de una prueba de Coombs con resultados positivos en sí no constituye una indicación para suspender la metildopa; pero de un 1 a 5% de tales pacientes presentarán anemia hemolítica que requiere suspender el fármaco rápidamente. Se plantea que el incremento en la formación de anticuerpos puede estar dado por la inhibición de las células T supresoras por metildopa, mientras que la disminución en la incidencia de hemólisis resultante podría deberse a un trastorno del sistema reticuloendotelial asociado con la droga, el cual normalmente aclararía de la circulación las células sensibilizadas y los anticuerpos. ^10-16

Se presentaron dos edemas angioneuróticos moderados, dentro de las RAM tipo B por IECA (enalapril y captopril). El mecanismo inmunológico subyace en estas reacciones, aunque la inhibición de la cininasa II (enzima convertidota de angiotensina II) por IECA, la misma enzima que interviene en la degradación de quininas, podría influir notablemente en la aparición de estos cuadros inmunoalérgicos. 10 Adam y cols, 25 por otra parte, plantean que desde que la aminopeptidasa P juega un papel importante en el catabolismo de la bradiquinina cuando un IECA inhibe la cininasa II, las bajas concentraciones de aminopeptidasa P vistas en pacientes quienes han presentado previamente angioedema asociado a IECA podría indicar una predisposición para el desarrollo de angioedema en algunos pacientes tratados con IECA.

Otro edema angioneurótico se presentó por el empleo de gentamicina colirio para el tratamiento de un calacio en un niño de 6 años de edad. Estas reacciones de hipersensibilidad, son debidas al metabisulfito de sodio, aunque se desconoce la población que puede resultar más susceptible a este compuesto. ¹⁰

Entre otras reacciones notificadas como moderadas, se encuentra el caso de hematomas producidos por cotrimoxazol. La literatura reporta la ocurrencia de discrasias sanguíneas especialmente en ancianos. ^10,26 Este fármaco produce ocasionalmente trombocitopenia e hipoprotrombinemia, ambas se consideran reacciones de hipersensibilidad. La desaparición de los hematomas tras la supresión del medicamento, hecho constatado en el reporte, puede sugerir la recuperación de los niveles de protrombina y la desaparición de los trastornos de la coagulación que involucran factores plasmáticos. Por otro lado, se reportaron tres casos con signos físicos de alteraciones cuantitativas de las plaquetas, 2 reportes con petequias y un caso con lesiones purpúricas en extremidades. Estas manifestaciones clínicas constituyen reacciones de hipersensibilidad.

Las alteraciones de las plaquetas, trombocitopenias, y la ocurrencia de otras manifestaciones purpúricas ocasionadas por carbamazepina, constituyen reacciones de hipersensibilidad producidas por mecanismos inmunológicos no del todo esclarecidos. En nuestra investigación se produjeron 2 casos con lesiones purpúricas y petequias respectivamente por carbamazepina presumiblemente. ^10,26

De las reacciones tipo B moderadas, se notificó un eritema polimorfo (también denominado multiforme) por cotrimoxazol y un síndrome de Stevens-Johnson. El eritema polimorfo se caracteriza por una dermatosis aguda, inflamatoria, autolimitada, que afecta a la piel y mucosas, las lesiones varían desde un aspecto urticarial hasta lesiones que parecen una vasculitis. Las lesiones más típicas son las denominadas "herpes iris" que consisten en varias placas eritematosas concéntricas, adoptando la lesión la forma de una diana. Existe una forma leve-moderada denominada eritema multiforme, muchas veces secundaria a un proceso infeccioso, y sin afectación de mucosas habitualmente, y otra más grave producida por medicamentos, denominada síndrome de Stevens-Johnson con afectación de dos o más membranas mucosas. El eritema multiforme no es una vasculitis, e histológicamente se caracteriza por daño epidérmico con un infiltrado variable de intensidad constituido por linfocitos y células mononucleares. Los barbitúricos, las hidantoínas, las penicilinas y las sulfonamidas. Se desconoce el mecanismo mediante el cual los fármacos determinan este proceso, pero se considera en general que es una reacción de hipersensibilidad. El síndrome de Stevens-Johnson se caracteriza por ampollas en la mucosa oral, faringe, región anogenital y conjuntivas, por lesiones en diana y fiebre. En más del 50% de los casos se desconoce la causa, el resto incluye medicamentos, los mismos que el eritema multiforme. ^{21, 22}

Tabla 6
Asociaciones Fármaco-RAM de baja frecuencia de aparición más relevantes. Cuba, 2002.

En la revisión encontramos 4 reacciones que constituyen asociaciones fármaco-RAM posibles señales teniendo en cuenta el número de reportes recibidos.

Tabla 7
Frecuencia de las RAM no clasificables no descritas posibles señales de acuerdo al fármaco sospechoso. Cuba, 2002.

Las posibles señales comparando con los reportes existentes en la base de datos de Uppsala son:

·

Hematomas por indometacina (dos reportes). Uppsala reporta hasta el año 2000 un total de nueve casos de esta reacción por indometacina.
· Hipertensión arterial por ciprofloxacino (dos reportes). Uppsala reporta hasta el año 2000 un total de 85 casos de esta reacción por ciprofloxacino.
· Hemorragia gastrointestinal por dinitrato de isosorbide (dos reportes). Uppsala reporta hasta el año 2000 un total de 37 casos de esta reacción por dinitrato de isosorbide.
· Ictericia por paracetamol (cinco reportes incluyendo el kogrip). Uppsala reporta hasta el año 2000 un total de 259 casos de esta reacción por paracetamol.

Aún cuando se hayan evaluado estas asociaciones como posibles señales, existen otras reacciones reportadas solamente en una ocasión que hay que tenerlas en cuenta y mantener bajo estrecha observación por la cantidad de reportes registrados en Uppsala. Tal es el caso de: hemorragia gastrointestinal por eritromicina y ofloxacino (129 y 60 reportes respectivamente), petequias por ibuprofeno (320 reportes), hipertensión arterial por omeprazol (125 reportes), fotosensibilidad y polimialgia por captopril (184 y 119 respectivamente) y artralgias por cotrimoxazol (444 reportes). ²⁷

El centro de monitoreo internacional de la OMS recibe cada año aproximadamente 250.000 reportes, ello quiere decir que el volumen de información para procesar es enorme. ^5,8 Desde el año 1998 se ha usado, en este centro, un método automatizado con el objetivo de optimizar el funcionamiento del sistema en la identificación de combinaciones fármaco-RAM. Se trata del empleo de la Red Neuronal Bayesiana (del inglés the Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN) que mide o determina la dependencia entre variables (fármacos y reacciones adversas) en la base de datos, y como estas dependencias varía en el tiempo. ^8,17 Estas dependencias son seleccionadas utilizando una medida de disproporcionalidad denominada componente de información (IC). Los valores positivos de IC indican que existe una combinación particular que es reportada en la base de datos con una mayor frecuencia de lo esperado; por otra parte, un valor de cero significa que no existe dependencia cuantitativa en la combinación.

El sistema cubano de farmacovigilancia ha comenzado a implementar la Red Neuronal Bayesiana para evaluar las posibles señales detectadas en nuestro país, así como otras reacciones que revisten especial interés y que se ajustan a los criterios mencionados anteriormente. Cada año la tasa de reportes se incrementa, por lo que es necesario ir perfeccionando el sistema y evitar que la sobrecarga de información conduzca a desviar la atención de los verdaderos problemas relacionados con los medicamentos.

Las reacciones de baja frecuencia de aparición se comportaron con igual perfil que las recibidas en la UCNF, destacándose las probables y las moderadas en cuanto a severidad. Se reportaron un mayor número de reacciones que pertenecen a la categoría no clasificables y que están descritas en la literatura, siendo además las RAM tipo B causas principales de reacciones graves y fatales, el mecanismo inmunológico predominó en las reacciones tipo B y el efecto colateral en los efectos tipo A. Se encontraron además cuatro asociaciones fármaco-RAM posibles señales para su seguimiento.

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(regresa a investigaciones)