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Retiros del mercado y prohibiciones

BUPIVACAÍNA Y LIDOCAÍNA: LOTES SUSPENDIDOS. BRASIL
Editado por Adriana Petinelli

ESTRADIOL/TESTOSTERONA, INYECCIÓN: SE INTERRUMPE LA PRODUCCIÓN POR RAZONES DE SEGURIDAD. CANADÁ (Estradiol/testosterone injection Discontinued due to safety reasons. Canada)
WHO Pharm News 2006;1:3
Traducido por Martín Cañás

FENILPROPALAMINA: SUSPENSIÓN DE PRODUCTOS QUE LA CONTIENEN. PANAMÁ
Editado de: Salud suspende anti-gripal, La Prensa (Panamá), 27 de enero de 2006

PSEUDOEFEDRINA: RETIRO DE LAS FARMACIAS QUE VENDEN GENÉRICOS. MÉXICO
Editado de: Retiran de farmacias productos que contienen pseudoefedrina, La Crónica de Hoy (México), 14 de marzo de 2006

XIMELAGATRÁN/MELAGATRÁN (EXANTA): RETIRO DEL MERCADO MUNDIAL
Traducido y editado por Martín Cañás

Cambios en la rotulación

ALEFACEPT: CONTRAINDICADO EN PACIENTES CON VIH. EE.UU. (Alefacept Contraindicated in HIV patients USA)
WHO Pharm News 2006;1:1
Traducido por Martín Cañás

BEVACIZUMAB: ETIQUETADO INCLUIRÁ INFORMACIÓN SOBRE SÍNDROME DE LEUCOENCEFALOPATÍA POSTERIOR (PLS, POR SUS SIGLAS EN INGLÉS). EE.UU. (Bevacizumab Label to include information on PLS USA)
WHO Pharm News 2006;2:2
Traducido por Martín Cañás

BOSENTÁN: CAMBIOS EN LA ETIQUETA PARA INDICAR EL RIESGO DE EFECTOS ADVERSOS HEPÁTICOS. EE.UU. (Bosentan Label to indicate liver adverse effects USA)
WHO Pharm News 2006;2:2
Traducido por Martín Cañás

ERITROPOYETINA, PRODUCTOS: CAMBIOS EN EL ETIQUETADO PARA ADVERTIR DE RIESGOS DE ANEMIA GRAVE Y APLASIA DE CÉLULAS ROJAS. EE.UU. (Epoetin products. Labels to warn of severe anaemia and pure red cell aplasia. USA)
WHO Pharm News 2006;1:2-3
Traducido por Martín Cañás

NEVIRAPINA: EL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO INCLUIRÁ ADVERTENCIAS SOBRE HEPATOTOXICIDAD. REINO UNIDO (Nevirapine SPC to include new hepatotoxic warnings. UK)
WHO Pharm News 2006;1
Traducido por Martín Cañás

Reacciones adversas e interacciones

HEPATOTOXICIDAD RELACIONADA CON FÁRMACOS (Current Concepts: Drug-Related Hepatotoxicity)
Navarro VJ, Senior JR
N Engl J Med 2006;354:731-9
Traducido y editado por Martín Cañás

CLARITROMICINA: UN ESTUDIO INFORMA EVENTOS CARDIACOS FATALES. EE.UU. (Clarithromycin Study reports fatal cardiac events. USA)
WHO Pharm News 2006;1:4
Traducido por Martín Cañás

CORTICOSTEROIDES TÓPICOS: PROBLEMAS DÉRMICOS FACIALES. NUEVA ZELANDA (Topical Corticosteroids: Face Facts)
Savage R et al.
Prescriber Update 2005;26(2):30-31
Traducido y editado por Martín Cañás

ERGOT, DERIVADOS: REACCIONES FIBRÓTICAS (Ergot derivatives and fibrotic reactions)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

FLUOROQUINOLONAS: INTERACCIONES CON WARFARINA (Fluoroquinolone antibiotics. Interactions with warfarin)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

GALANTAMINA: CASOS DE MUERTE CUANDO SE UTILIZA EN PACIENTES CON PROBLEMAS COGNITIVOS LEVES (Deaths with galantamine in mild cognitive impairment studies)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

GATIFLOXACINA: DISGLUCEMIA, ALERTAS DE SEGURIDAD Y SOLICITUD DE RETIRO DEL MERCADO
Martín Cañás

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: NOTIFICACIONES DE GINECOMASTIA. HOLANDA (Proton pump inhibitors. Reports of gynaecomastia The Netherlands)
WHO Pharm News 2006;1:7
Traducido por Martín Cañás

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA: RIESGO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE EN EL NEONATO (Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors and Risk of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn)
Chambers CD, Hernandez-Diaz S et al.
N Engl J Med 2006;354:579-587
Disponible en: click2.nejm.org/cts/click?q=137;25222;Lw4Ux2xzr9MMl2Dve%2BXiTh%2BvsROqr3v9vzKVtilV9qY%3D
Traducido por Martín Cañás

LEFLUNOMIDA: NOTIFICACIONES DE NEUMONITIS. NUEVA ZELANDA (Leflunomide and Pneumonitis)
Traducido y editado por Martín Cañás

MACRÓLIDOS: INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS (Interactions with macrolides)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(2)
Traducido por Martín Cañás

QUETIAPINA: TRASTORNOS URINARIOS. HOLANDA (Quetiapine Urinary disorders. The Netherlands)
WHO Pharm News 2006;1:7
Traducido por Martín Cañás

Precauciones

ADALIMUMAB, ETANERCEPT E INFLIXIMAB: REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B. CANADÁ (Adalimumab, Etanercept, Infliximab Linked to HBV reactivation Canada)
WHO Pharm News 2006;2:2
Traducido por Martín Cañás

ATOMOXETINA: RECOMIENDAN NUEVAS ADVERTENCIAS. REINO UNIDO (Atomoxetine. New warnings recommended UK)
WHO Pharm News 2006;2:1
Traducido por Martín Cañás

CLOZAPINA: REFUERZO DEL SEGUIMIENTO DE HEMOGRAMAS. EE.UU. (Clozapine. Blood monitoring requirements tightened USA)
WHO Pharm News 2006;1:1
Traducido por Martín Cañás

COLCHICINA: MENOR DOSIS PARA MAYOR SEGURIDAD. NUEVA ZELANDA (Colchicine: Lower doses for greater safety)
Prescriber Update 2005;26(2):26-27
Traducido y editado por Martín Cañás

EFEDRINA CLORHIDRATO, TABLETAS (KAIZEN): NO AUTORIZADO COMO TRATAMIENTO PARA ADELGAZAR. CANADÁ (Kaizen – Ephedrine Hydrochloride tablet. Not authorized as a weight-loss product. Canada)
WHO Pharm News 2006;1:2
Traducido por Martín Cañás

FLUOROQUINOLONAS: RECUERDE LOS PROBLEMAS DE TENDÓN (Fluoroquinolone antibiotics: Remember tendon disorders)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

KETAMINA: CLASIFICADA COMO FÁRMACO CLASE C. REINO UNIDO (Ketamine Classified as Class C drug UK.)
WHO Pharm News 2006;1:3
Traducido por Martín Cañás

LETROZOL: CONTRAINDICADO EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS. CANADÁ (Letrozole. Contraindicated in premenopausal women: a reminder. Canada)
WHO Pharm News 2006;1:6
Traducido por Martín Cañás

MIFEPRISTONA Y MISOPROSTOL: ADVERTENCIAS SOBRE SU USO POR VÍA VAGINAL DESPUÉS DE NOTIFICACIONES DE MUERTE SÉPTICA RELACIONADAS CON ABORTO MÉDICO. EE.UU.
Martín Cañás

PARACETAMOL: FALLO HEPÁTICO AGUDO. EE.UU.
Resumido de: Isabel Espiño, La intoxicación por paracetamol, principal causa de fallo hepático, El Mundo (España), 2 de diciembre de 2005

TELITROMICINA: NOTIFICACIONES DE HEPATOTOXICIDAD. UNIÓN EUROPEA. EE.UU., ESPAÑA Y ARGENTINA
Traducido y editado por Martín Cañás

Solicitud de Retiro

GATIFLOXACINA: DISGLUCEMIA, ALERTAS DE SEGURIDAD Y SOLICITUD DE RETIRO DEL MERCADO
Martín Cañás

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Retiros del mercado y prohibiciones

BUPIVACAÍNA Y LIDOCAÍNA: LOTES SUSPENDIDOS. BRASIL
Editado por Adriana Petinelli

La Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) ha suspendido la comercialización, en carácter cautelar de dos anestésicos del laboratorio Hipolabor Farmacéutica. La suspensión es para los productos Tradinol (clorhidrato de bupivacaína), lote AR001/05, y para clorhidrato de lidocaína, lote LL239/05 [1].

La medida preventiva tendrá validez hasta la conclusión de las investigaciones en relación a efectos adversos en ocho mujeres que fueron sometidas a cirugía en el Hospital Municipal São João de Deus, en Santa Luzia, región metropolitana de Belo Horizonte [1,2].

Entre las pacientes, una mujer de 30 años, que fue transferida en estado de coma al Centro de Terapia Intensiva del Hospital Evangélico, en la región Centro-Sur de la capital, corre riesgo de morir. Otras dos, que también entraron en coma, están internadas en los Centros de Terapia Intensiva de los Hospitales Mater Dei, en el barrio Santo Agostiño y en la guardia del Venda Nova [2].

La Directora de Vigilancia Sanitaria de Santa Luzia, Geralda Mara Matoso, dijo que el hospital comunicó el problema a la prefectura ya que ocho pacientes, en la postcirugía, presentaban el mismo cuadro, dolor de cabeza intenso, agitación psicomotora, vómitos y convulsiones [1,2].

Un equipo de Vigilancia Sanitaria Estatal estuvo en el hospital y, juntamente con el organismo municipal de fiscalización, retiró los anestésicos y medicamentos administrados en común a las pacientes, tanto como material hospitalario, además de inspeccionar el bloque quirúrgico y la maternidad. El material recopilado fue llevado al laboratorio de la Fundación Ezequiel Dias, para análisis, con precisión de resultado en 30 días.

El Director clínico del hospital, Paulo de Tarso Machado Auais, explicó que los pacientes fueron sometidas a cesáreas, curaciones e histerectomías, entre otros procedimientos quirúrgicos, y presentaron agravamiento del estado de salud súbito.

Tres de ellas, después de constatado el problema, mejoraron significativamente y recibieron el alta médica. Dos permanecieron internadas en São João de Deus y recibieron el alta días después, mientras que dos se recuperan en el Mater Dei y HPVN. El cuadro de la paciente internada en el Hospital Evangélico es el más delicado.

Hipolabor Farmacéutica informó que no fue notificado sobre ningún caso con sus medicamentos y que atiende rigurosamente todas las exigencias legales para la fabricación de productos farmacéuticos [2].

Referencias:
1. Anestésicos são suspensos de forma preventiva Assessoria de Imprensa da Anvisa, 16 de março de 2006. Disponible en: www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2006/160306_2.htm
2. Izabela Ferreira Alves, Landercy Hemerson, Un medicamento puede haber intoxicado a 8 personas en Grande Belo Horizonte, Estado De Minas (Brasil), 16 de marzo de 2006.

(principio de página…)

Sandoz Canada informó que por cuestiones de seguridad ha discontinuado la producción de un producto inyectable de estradiol/testosterona (Climacteron). La compañía informó que, de acuerdo a la literatura publicada, las mujeres con útero intacto que reciben testosterona deben recibir concomitantemente progesterona para prevenir la hiperplasia o el carcinoma de endometrio, y se desconoce el régimen de dosis apropiado de progesterona para aquellas mujeres que reciben estradiol/testosterona. La compañía también informa que de acuerdo a la literatura publicada, estradiol/testosterona (Climacteron) puede asociarse con hirsutismo, agresión y virilización. Sandoz Canada recomienda que los médicos y farmacéuticos informen a las usuarias de la discontinuación del producto y que discutan un tratamiento de reemplazo hormonal alternativo.

El abastecimiento de estradiol/testosterona (Climacteron) continuará hasta agotar el stock.

Referencia:
Advisories, Warnings and Recalls. Health Canada, 23 November 2005 (www.hc-sc.gc.ca).

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FENILPROPALAMINA: SUSPENSIÓN DE PRODUCTOS QUE LA CONTIENEN. PANAMÁ
Editado de: Salud suspende anti-gripal, La Prensa (Panamá), 27 de enero de 2006

La Dirección de Farmacias y Drogas del Ministerio de Salud retiró del mercado nacional todos los productos elaborados con el principio activo Fenilpropalamina, que funge en muchas medicinas anti-gripales como descongestionante de la nariz.

La medida, contenida en la Resolución 048 del 5 de abril de 2005, aunque conocida públicamente a fines de enero de 2006, responde a una acción similar adoptada por la FDA, que comprobó que la sustancia provocaba efectos adversos fatales, entre estos hemorragia cerebral.

El Director de Farmacias del Ministerio de Salud, Pablo Solís, confirmó en declaraciones que la sustancia era monitoreada desde hace cinco años.

Dijo que a la presente fecha no hay en Panamá ningún medicamento con el principio activo, pues las farmacéuticas ya modificaron las fórmulas. Además, afirmó que en el país no se registró ningún caso de efectos colaterales.

Las medicinas en Panamá que contenían la sustancia eran Benadryl, Contac, Naldecón, Bristol, Acolde, Rinarín Expectorante, Deltap, Desfenil, HCl de fenilpropalamina, Naldex, Nasaliv, Decongex, Plus, Sanagripe, Descon, Descon AP, Descon Expectorante, Dimetapp, Dimetapp Expectorante, Ceracol Plus, Ornatrol, Rhinex AP, Contilén y Decidex.

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PSEUDOEFEDRINA: RETIRO DE LAS FARMACIAS QUE VENDEN GENÉRICOS. MÉXICO
Editado de: Retiran de farmacias productos que contienen pseudoefedrina, La Crónica de Hoy (México), 14 de marzo de 2006

Propietarios y encargados de las farmacias donde se venden genéricos intercambiables y productos similares iniciaron el retiro de fármacos que contienen pseudoefedrina, en cumplimiento a la disposición de la Secretaría de Salud.

La Secretaría de Salud indicó que el resguardo de esos fármacos en establecimientos de intercambiables y similares, así como más restricción en otro tipo de farmacias, tiene como objetivo evitar el aumento en las adicciones. Ello debido a que la pseudoefedrina se encuentra en las metanfetaminas, lo cual provoca dependencia a esa sustancia por parte de quienes la consumen.

Por tal motivo se firmó un convenio con los farmacéuticos, a quienes se les exigirá un doble registro de los ingresos de esos medicamentos, así como del volumen de venta, el cual estará limitado.

El Coordinador de Asuntos Internacionales y Agregadurías de la PGR (Procuraduría General de la República), Miguel Ángel González Félix dijo que el mayor control se aplica en el ingreso de la pseudoefedrina al país, principal precursor químico para la fabricación de metanfetaminas y en consecuencia se redujeron drásticamente las importaciones de pseudoefedrina para la fabricación de medicamentos, sobre todo contra los resfriados y la bronquitis.

Algunos productos que contienen efedrina: Sedalmerck, Desenfriol D, Afrinex, Tylenol, Sudafed, Mejoral Grip, Antiflu, Contac X, XL-Dol, Coricidin, Sensibit D y Dimetapp.

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XIMELAGATRÁN/MELAGATRÁN (EXANTA): RETIRO DEL MERCADO MUNDIAL
Traducido y editado por Martín Cañás

El laboratorio Astra Zeneca decidió retirar del mercado mundial el medicamento anticoagulante melagatrán/ximelagatrán (Exanta) utilizado principalmente en la prevención de tromboembolismo venoso posquirúrgico a corto plazo tras recibir informes de hepatotoxicidad [1].

La decisión se basa en nuevos datos de seguridad y en la notificación de un caso de hepatotoxicidad grave en un paciente que participaba del ensayo clínico EVENT, en Dinamarca, que se estaba llevando a cabo para evaluar la seguridad del medicamento al administrarse durante 35 días, en lugar de los 11 días para los cuales está autorizado [2]. El efecto adverso se produjo al finalizar el tratamiento de 35 días.

El medicamento se comercializaba en Francia, Alemania, Portugal, Suecia, Finlandia, Noruega, Islandia, Austria, Dinamarca, Suiza, Argentina y Brasil. España lo tenía autorizado pero no comercializado. En el Reino Unido aún no estaba comercializado y EE.UU. había rechazado su autorización en el 2004 [2].

Astra Zeneca calcula que el fármaco, que en el 2005 facturó US$575.000, se estaba prescribiendo a 400 pacientes y a otros 600 en el marco de los ensayos clínicos que ahora deberán suspenderse [2].

La agencia reguladora de Argentina, ANMAT, difundió una disposición mediante la cual, además de suspender la comercialización, comunicaba la interrupción de los ensayos clínicos en curso (“Estudio randomizado, doble ciego, de grupos paralelos, fase Illb, multicéntrico que evalúa el tratamiento profiláctico extendido de melagatran/ximelagatran en comparación con enoxaparina para la prevención de eventos tromboembolíticos venosos de pacientes sometidos a reemplazo electivo de cadera o cirugía de fractura de cadera”), si bien los datos del laboratorio indicaban que no había sido reclutado ningún paciente [3].

Referencias
1. AstraZeneca Decides to Withdraw Exanta. AstraZeneca Press Release, 14 February 2006. Disponible en: www.astrazeneca.com/pressrelease/5217.aspx
2. Hirschler B. AstraZeneca Withdraws Drug Following Liver Injury. Reuters Health feb 14 2006. Disponible en: www.medscape.com/viewarticle/523638
3. Disposición 1063/2006 – ANMAT – Suspéndese la importación, comercialización, distribución y dispensación de las especialidades medicinales Exanta/Ximelagatran y Exanta SC/Melagatran, ambas de propiedad de la firma Astrazeneca B.O. 23/02/06

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Cambios en la rotulación

ALEFACEPT: CONTRAINDICADO EN PACIENTES CON VIH. EE.UU. (Alefacept Contraindicated in HIV patients USA)
WHO Pharm News 2006;1:1
Traducido por Martín Cañás

En EE.UU., en consonancia con una carta “Querido profesional de salud” difundida por Biogen Idec se modificó el etiquetado de alefacept (Amevive) para incluir nueva información de seguridad. La sección de contraindicaciones ahora especifica que alefacept (Amevive) no debe administrarse en pacientes con infección por VIH, ya que reduce el recuento de linfocitos T CD4+, lo cual puede llevar a un aumento de las complicaciones o acelerar la progresión de la enfermedad. La compañía remarcó que no estudiaría el fármaco en pacientes con VIH y psoriasis debido a los posibles problemas de seguridad que en teoría se producen en esta población. Según Biuogen Idec también se han actualizado otras partes de la etiqueta que tienen que ver con la seguridad del medicamento.

Referencia:
Safety information from the United States Food and Drug Administration, 9 November 2005 (www.fda.gov).

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Genentech informó que se actualizará la etiqueta del medicamento bevacizumab (Avastin), en respuesta a la publicación de dos notificaciones de Síndrome de leucoencefalopatía posterior relacionadas con bevacizumab (Avastin) en el New England Journal of Medicine.

Genentech coincidió en que los casos de los pacientes notificados en la revista cumplen con los criterios de PLS reversible. La compañía está investigando un caso adicional y está revisando la base de datos que contiene las notificaciones de seguridad de todo el mundo para detectar casos con síntomas y signos asociados a la PLS reversible.

Genentech informa que es importante que los médicos conozcan los signos y síntomas de la PLS reversible y su asociación con hipertensión; la hipertensión es un efecto adverso conocido asociado al uso de bevacizumab (Avastin) y se incluyó en la etiqueta del producto cuando se aprobó en el año 2004.

Genentech planea actualizar la etiqueta con una descripción de la PLS reversible y con la recomendación de suspender el bevacizumab si se presenta PLS reversible. Se anunció también que fuera de los EE.UU. el socio de Genentech, Roche implementará las medidas que considere apropiadas.

Referencia:
Barron H. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome and bevacizumab. Reply. New England Journal of Medicine, 2 March 2006, 354:982.

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Actelion Pharmaceuticals difundió una carta “Querido doctor” informando que ha recibido notificaciones de hepatotoxicidad asociados al uso de bosentán (Tracleer) y en consecuencia ha modificado la etiqueta del producto en los EE.UU. Se recuerda a los profesionales de la salud la importancia de realizar el seguimiento mensual de las pruebas de función hepática en los pacientes tratados con bosentán.

De acuerdo a Actelion, en uno de los casos, la paciente comenzó con aumentos graduales en los niveles de ALT al año de tratamiento con bosentán y después de otros nueve meses tuvo elevación marcada de la aminotransferasa y de la bilirrubina; al interrumpir el tratamiento sus niveles de bilirrubina siguieron aumentando mientras que sus valores de AST y ALT permanecieron elevados. La compañía cree que este caso pone de relieve la necesidad de hacer un seguimiento mensual durante todo el tratamiento y la importancia de seguir las recomendaciones que se incluyen en las guías de ajuste de dosis y las incluidas en la etiqueta del producto.

Referencia:
‘Dear Health-care Professional’ letter from Atelion Pharmaceuticals US, Inc., 1 March 2006 (www.fda.gov)

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Se revisó el etiquetado de los productos que contienen eritropoyetina alfa (Epogen, Procrit) y darbopoyetina alfa (Araesp) tras recibir informes de casos de aplasia eritroide y anemia grave asociadas con el uso de agonistas eritropoyéticos que se debieron a la presencia de anticuerpos.

Los casos involucraron principalmente a pacientes con insuficiencia renal crónica que recibieron agonistas de la eritropoyetina por vía subcutánea.

La nueva información contenida en las secciones de Advertencias, Reacciones adversas, y Dosis y Administración incluye la siguiente información de seguridad:

– Si el paciente no responde o repentinamente deja de responder y se sospecha una anemia mediada por anticuerpos antieritropoyetina, debe suspenderse la administración de estos productos y contactar con el fabricante para realizar pruebas para detectar la presencia de anticuerpos neutralizantes.
– En pacientes con anemia causada por anticuerpos debe suspenderse permanentemente el tratamiento con agonistas de la eritropoyetina. No debe iniciarse tratamiento con ningún otro agonista de la eritropoyetina porque los anticuerpos pueden tener reacción cruzada.

En pacientes que están siendo sometidos a hemodiálisis se recomienda la vía de administración intravenosa.

Referencia:
‘Dear health-care Professional’ letters from Amgen and Ortho Biotech, November 2005 (www.fda.gov).

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Se actualizó el resumen de características de la nevirapina (Viramune) con nuevas advertencias sobre el riesgo de hepatoxicidad.

Aquellos pacientes con recuentos elevados de CD4+ al inicio del tratamiento y de sexo femenino, son los que tienen mayor riesgo de padecer efectos adversos hepáticos.

No debe iniciarse el tratamiento con nevirapina (Viramune) en mujeres adultas con recuentos de CD4+ superiores a 250 células/mm3 o en hombres adultos con recuentos de CD4+ superiores a 400 células/mm3, a no ser que los beneficios superen a los riesgos. Estos datos se basan en la ocurrencia de hepatotoxicidad grave y con riesgo de muerte en ensayos clínicos controlados y no controlados. En algunos casos el daño hepático progresa a pesar de la interrupción del tratamiento. Se aconseja que los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hepatitis, reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad, suspendan la nevirapina (Viramune) y busquen atención médica de inmediato. La nevirapina (Viramune) no debe reiniciarse después de que el paciente haya padecido alguno de estos trastornos (Ver ‘Problems of Current Interest’ in the WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 5, 2005).

Referencia:
News & Updates. UK National electronic Library for Medicines (NeLM), 3 January 2006 (www.nelm.nhs.uk).

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Reacciones adversas e interacciones

HEPATOTOXICIDAD RELACIONADA CON FÁRMACOS (Current Concepts: Drug-Related Hepatotoxicity)
Navarro VJ, Senior JR
N Engl J Med 2006;354:731-9
Traducido y editado por Martín Cañás

En este artículo, los autores definen la hepatotoxicidad como la lesión hepática que afecta el funcionamiento del hígado y que se asocia con el consumo de medicamentos o con la exposición del paciente a otro agente no infeccioso. Es importante distinguir entre los conceptos de lesión y función. Cuando se altera la función es cuando aparecen los síntomas y se desarrollan los problemas clínicamente importantes. Los autores estaban especialmente preocupados por los casos de hepatoxicidad grave vinculada al uso de medicamentos que pueden ser incapacitantes, poner en riesgo la vida, o requerir hospitalización.

Aunque la hepatoxicidad es poco frecuente y su incidencia es difícil de calcular, para muchos medicamentos se han estimado tasas de toxicidad entre uno por 10.000 y uno por 100.000 pacientes en tratamiento. La incidencia real podría ser mucho más alta porque hay subregistro, a veces es difícil hacer el diagnóstico, y otras veces no se da seguimiento a todas las personas expuestas a un determinado fármaco. En Francia, con el objetivo de mejorar el sistema de información de casos, se entrenó a un grupo de médicos para investigar e informar sobre posibles casos de hepatotoxicidad atribuible a medicamentos y se encontró que la incidencia anual era de 14 por 100.000 habitantes; el 12% de los casos requirieron hospitalización y el 6% murieron. Esta tasa resultó ser 14 veces superior a la que se había calculado a partir del sistema de notificación voluntaria, pero es posible que todavía sea inferior a la incidencia real.

Para la gran mayoría de casos no hay un tratamiento eficaz (salvo el uso acetilcisteína para las intoxicaciones con paracetamol y la carnitina por vía intravenosa para la intoxicación por ácido valproico). En EE.UU. la causa más frecuente de referencia a centros de transplante hepático es la insuficiencia hepática aguda por consumo de medicamentos. La mayor parte de los pacientes que precisan trasplante no tienen historia de enfermedad hepática. La causa más importante de intoxicación es por sobredosis, intencional y accidental, con paracetamol.

Debido a su baja incidencia, la hepatotoxicidad por fármacos no suele presentarse durante los ensayos clínicos donde solo participan unos pocos miles de pacientes. Los efectos tóxicos surgen con mayor frecuencia después de la comercialización de los medicamento, cuando un gran número de pacientes comienzan a utilizarlo.

La lesión hepática se define como aquella que se presenta con niveles de alanino transferasa (ALT) como mínimo tres veces superior al límite normal alto, niveles de fosfatasa alcalina (FA) que son como mínimo el doble del límite normal alto, o un nivel de bilirrubina total (BT) que sea como mínimo el doble del límite normal superior y que se asocie con un aumento de los niveles de alanito transferasa o fosfatasa alcalina.

El artículo también destaca la importancia de diferenciar entre los diferentes tipos de lesión (hepatocelular, mixta y colestática) que se establecen según los niveles de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina total. La lesión hepática se clasifica como hepatocelular cuando en los primeros estadios predomina la elevación de la alanino aminotransferasa, o colestática cuando empieza con un predominio de la elevación de fosfatasa alcalina; cuando hay un aumento de ambos indicadores se clasifica como de patrón mixto.

En la siguiente tabla se clasifican los fármacos que con mayor frecuencia se asocian a estas lesiones, aunque no son mutuamente excluyentes.

Tabla patrones de lesión hepática y fármacos que la pueden ocasionar (Adaptado de Liver Injury and Its Patterns)

Colestásico (fosfatasa alcalina elevada + bilirrubina total elevada)	Mixto (fosfatasa alcalina elevada + alanina aminotransferasa elevada)	Hepatocelular (alanina aminotransferasa elevada)
Amoxicilina-ácido clavulánico Anticonceptivos orales Antidepresivos tricíclicos Clorpromazina Clopidogrel Eritromicinas Esteroides anabólicos Estrógenos Fenotiazinas Irbesartán Mirtazapina Terbinafina	Amitriptilina Azatioprina Captopril Carbamazepina Clindamicina Ciproheptadina Enalapril Fenobarbital Fenitoína Flutamida Nitrofurantoína Sulfonamidas Trazodona Trimetoprima-sulfametoxazol Verapamilo	Acarbosa Acetaminofeno AINEs Alopurinol Amiodarona Baclofeno Buproprión Estatinas Fluoxetina HAART (“terapia antirretroviral altamente activa”) Hierbas: kava kava y camedrio Isoniazida Ketoconazol Lisinopril Losartán Metotrexato Omeprazol Paroxetina Pirazinamida Rifampicina Risperidona Sertralina Tetraciclinas Trazodona Trovafloxacina Valproico ácido

El artículo presenta los diferentes mecanismos que pueden ocasionar la hepatotoxicidad y demuestra que hay muchos tipos distintos de hepatotoxicidad ocasionada por medicamentos, es decir bajo ese acápite se incluyen diferentes problemas de salud.

Los factores que se asocian a mayor susceptibilidad para el desarrollo de hepatotoxicidad son la edad adulta, el sexo femenino, el embarazo, la desnutrición y la obesidad, las enfermedades hepáticas preexistentes, y la variabilidad genética. Quizás la variable más importante es la predisponibilidad genética.

Debe sospecharse hepatotoxicidad inducida por medicamentos cuando al iniciar un tratamiento médico (o incluso tratamiento con un suplemento dietético) se presentan síntomas inespecíficos como fatiga, anorexia o náuseas, o molestias en el cuadrante abdominal superior derecho, orina oscura, o ictericia.

Si aparecen síntomas, particularmente de ictericia, y signos clínicos de insuficiencia hepática aguda, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento o producto que puede ser responsable de la hepatotoxicidad. Posteriormente deben descartarse otras causas conocidas de lesión hepática y hacer exámenes de laboratorio. Lamentablemente no hay una prueba única que permita diagnosticar la hepatotoxicidad por medicamentos; la biopsia hepática tampoco permite esclarecer el diagnóstico. También es importante obtener información adicional a través de una cuidadosa anamnesis farmacológica. Se debe evitar que el paciente vuelva a tomar el medicamento que ocasionó el problema; una segunda exposición al medicamento puede ocasionar un efecto todavía más tóxico.

El artículo discute las diferentes estrategias que se pueden utilizar para prevenir los casos de hepatotoxicidad, desde los estudios previos a la comercialización hasta la vigilancia post-comercializción y durante el seguimiento clínico de los pacientes.

A pesar de las advertencias y de lo que se recomienda en las etiquetas de muchos productos, los autores señalan que no hay evidencia de que el monitoreo de los niveles de enzimas hepáticas contribuya a prevenir los casos de hepatotoxicidad clínica, porque en la mayoría de los casos estos eventos son imprevisibles. En cambio sí consideran importante que el paciente participe en la vigilancia y pueda reconocer los síntomas. Al identificar los síntomas el paciente debe dejar de tomar el medicamento y acudir al médico lo antes posible.

La última sección es sobre como la farmacogenómica podría, en un futuro, contribuir a entender y prevenir la hepotoxicidad por fármacos y otras sustancias.

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CLARITROMICINA: UN ESTUDIO INFORMA EVENTOS CARDIACOS FATALES. EE.UU. (Clarithromycin Study reports fatal cardiac events. USA)
WHO Pharm News 2006;1:4
Traducido por Martín Cañás

La FDA alertó a los profesionales de salud de que un estudio, realizado en Dinamarca, encontró un aumento de la mortalidad por problemas cardíacos en pacientes con trastornos del sistema cardiovascular tratados con claritromicina en comparación con aquellos tratados con placebo.

La diferencia de mortalidad hallada en el estudio se observó al año de seguimiento, pero aún no está claro, como un tratamiento de dos semanas con claritromicina puede aumentar la mortalidad al cabo de un año.

En vista de que los ensayos clínicos anteriores no detectaron un efecto estadísticamente significativo de la claritromicina sobre la mortalidad, la FDA no recomienda cambios en el uso de la claritromicina a la espera de obtener mayor información al respecto.

Referencia:
FDA Alert for Health-care Professionals, December 2005 (www.fda.gov).

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El Centro de Vigilancia de Reacciones Adversas de Nueva Zelanda (CARM, por sus siglas en inglés), recibió 14 notificaciones de problemas de piel en la cara asociados al uso de corticosteroides tópicos potentes. Las notificaciones incluyeron casos de telangiectasias, pigmentación anormal, rosácea, dermatitis perioral, atrofia cutánea (por pérdida de colágeno), estrías e infecciones oportunistas. En la mayoría de los casos se había utilizado mometasona (Elocon). Los autores destacan que todos los corticosteroides tópicos que se aplican en la cara pueden producir lesiones, especialmente los más potentes, y que solo deben aplicarse durante in período limitado de tiempo.

Guía de potencias de los corticosteroides tópicos disponibles en Nueva Zelanda (nombre comercial entre paréntesis)

Poca potencia	Potencia moderada	Potentes	Muy potentes
Hidrocortisona 0,5% y 1%	Clobetasona, butirato 0,05% (Eumovate)	Betametasona, dipropionato 0,05% (Diprosone)	Clobetasol propionato 0,05% (Dermol)
	Triamcinolona, acetonida 0,02% (Aristocort)	Betametasona, valerato 0,1% (Beta, Betnovate)
		Diflucortolona, valerato 0,1% (Nerisone)
		Hidrocortisona, butirato 0,1% (Locoid)
		Metilprednisolona, aceponato 0,1% (Advantan)
		Mometasona, furoato 0,1% (Elocon)

Se recuerda a los prescriptores que el uso de corticosteroides tópicos en la cara debe limitarse a menos de 2 semanas, y se les aconseja que brinden instrucciones claras a los pacientes acerca de cómo y cuán frecuentemente se puede utilizar la medicación. Cabe recordar que los efectos adversos son peores si se cubren los espacios donde se ha aplicado el medicamento.

Las prescripciones se deben hacer en cantidades limitadas para evitar que el paciente utilice este medicamento de forma inapropiada. Si quedasen remanentes en la casa, el paciente podría utilizarlo en lesiones o zonas en las que no deben aplicarse este tipo de medicamento; también se debe evitar que lo comparta con otras personas sin que lo haya indicado un profesional.

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ERGOT, DERIVADOS: REACCIONES FIBRÓTICAS (Ergot derivatives and fibrotic reactions)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

Los derivados del ergot son los agonistas dopaminérgicos que más se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en Australia. En el año 2005, a través del Esquema de Prestaciones Farmacéuticas Australiano (PBS, por sus siglas en inglés), se dispensaron 92.000 recetas de cabergolina (Cabaser) y un total de 36.000 entre las recetas de bromocriptina (Parlodel) y las de pergolida (Permax).

Los efectos adversos de los derivados del ergot (cabergolina, bromocriptina y pergolida) son las complicaciones fibróticas, incluyendo la pericarditis y la fibrosis retroperitoneal o pleural. Desde su comercialización, en 1997, hasta el año 2005, el ADRAC ha recibido 86 notificaciones de sospecha de reacción adversa asociadas al uso de cabergolina. De ellas 15 describían casos de derrame pleural, fibrosis pulmonar o pleural, o neumonitis; y 11 casos se dieron en hombres y 3 mujeres (en un caso no se especificó el sexo). La mayor parte de veces el efecto adverso surgió entre un mes a más de 3 años (mediana 4 meses) después de haberse iniciado el tratamiento, solo hubo un caso en que se manifestó a los pocos días de haber iniciado el tratamiento.

La mayor parte de las notificaciones describían derrame o fibrosis pleural o ambos, y la mayoría de los casos se confirmaron por radiografía o punción. Ocho de los pacientes se recuperaron, dos estaban mejorando, pero cinco no se habían recuperado en el momento de hacer la notificación.

Como la cabergolina tiene una vida media larga (65 horas), la recuperación puede ser lenta y los cambios fibróticos pueden seguir avanzando a pesar de haber interrumpido el tratamiento [1].

No se han recibido notificaciones de reacciones fibróticas asociadas al uso de dosis bajas de cabergolina (Dostinex) para el tratamiento de la supresión de la lactancia e hiperprolactinemia.

Todos los derivados del ergot pueden producir cambios fibróticos. La información que Pfizer divulga sobre Cabaser incluye bajo el título “Trastornos respiratorios vinculados a degeneración tisular fibrótica” [2], lo siguiente: “Las complicaciones fibróticas pueden presentarse como fibrosis retroperitoneal. Pocas veces se han notificado casos de fibrosis y de derrame pleural tras la administración a largo plazo de Cabaser, en cambio sí se han presentado casos al administrarse a pacientes que habían recibido tratamiento previo con agonistas dopaminérgicos ergolínicos”.

En las notificaciones del ADRAC, no se menciona si el paciente tiene historia de uso previo de agonistas dopaminérgicos ergolínicos.

Los prescriptores deben estar atentos a la posibilidad de que se produzcan cambios fibróticos asociados con la administración a largo plazo de derivados del ergot como cabergolina, bromocriptina y pergolida, y deben instruir a los pacientes a que notifiquen si presentan disnea o tos.

Referencias:
1. Frans E, Dom R, Demedts M. Pleuropulmonary changes during treatment of Parkinson’s disease with a long-acting ergot derivative, cabergoline. Eur Respir J 1992; 5: 263-265.
2. Cabaser Product Information, Pfizer Australia Pty Ltd, 10 June 2004.

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FLUOROQUINOLONAS: INTERACCIONES CON WARFARINA (Fluoroquinolone antibiotics. Interactions with warfarin)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

La interacción potencial de warfarina con las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) ha sido objeto de revisión en el pasado [1]. ADRAC recibió 20 notificaciones que involucraron a la warfarina en combinación con ciprofloxacina (9 notificaciones), norfloxacina (11) y moxifloxacina (1). Una de las notificaciones involucraba tanto a ciprofloxacina como a norfloxacina. Todavía no se han recibido notificaciones con gatifloxacina, la cual ha sido poco utilizada.

De las 20 notificaciones, una paciente tuvo sangrado vaginal; en los demás pacientes el trastorno de la coagulación se descubrió a través de análisis de laboratorio. En ocho casos se registró un INR mayor de 7. En un caso, cuatro días después de comenzar el tratamiento con moxifloxacina, el INR del paciente se elevó desde un valor basal 2,0 a más de 10. Dos días después de la suspensión de la moxifloxacina y la warfarina, y de que se instituyera tratamiento con vitamina K, el INR bajo a 1,2. No se produjeron síntomas.

Hasta enero de 2004 Health Canada había recibido notificaciones de 57 casos de este tipo de interacción [2], entre los que se incluyeron casos de interacción con gatifloxacina. En 16 de los 57 casos, los pacientes tuvieron que ser hospitalizados y fallecieron cuatro pacientes de 70 a 90 años de edad cuya condición médica era compleja.

Aunque en estudios de interacción no se ha demostrado la existencia de interacciones farmacocinéticas significativas, la información del producto de cada fluoroquinolona y de warfarina advierte que existe la posibilidad de un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina, y que debe vigilarse estrechamente el INR cuando se administra concomitantemente una fluoroquinolona y warfarina.

Los mecanismos posibles de esta interacción incluyen una disminución del metabolismo de la warfarina a través del citocromo P450, y una reducción de la flora intestinal que produce vitamina K.

La ADRAC aconseja a los profesionales de salud que cuando se utilice una fluoroquinolona en forma concomitante con warfarina, consideren la posibilidad de esta interacción y realicen un seguimiento del INR.

Referencias:
1. Marchbanks CR. Drug-drug interactions with fluoroquinolones. Pharmacotherapy 1993;13:23S-28S.
2. Morawiecka I. Fluoroquinolones and warfarin: suspected interactions. Canadian Adv Reaction Newsletter 2004;14:1-2.

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En Australia, galantamina (Reminyl), donepezil (Aricept) y rivastigmina (Exelon) están aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a medianamente severa. Con anterioridad se habían descrito casos de arritmias después de aplicar tratamientos con inhibidores de la colinesterasa [1].

La galantamina también se ha investigado en pacientes con trastornos cognitivos leves, una indicación para la que no está aprobada en Australia. En dos ensayos clínicos controlados con placebo (2.048 sujetos en total) se observó una mayor mortalidad con galantamina (n=13) que con placebo (n=1, riesgo relativo [RR] = 6,19, intervalo de confianza 95% 2,17, 17,68), y la galantamina no demostró ser eficaz en el tratamiento de estos pacientes [2]. Las causas de muerte fueron diferentes y eran problemas que pueden surgir en la población anciana.

Recientemente, en Australia, se agregó una descripción de los resultados de estos estudios a la sección “Precauciones” de la información sobre Reminyl, y además se adjuntó una advertencia indicando que debe utilizarse con precaución en pacientes con problemas cardiovasculares y pulmonares, en particular inmediatamente después de un infarto agudo de miocardio o cuando se les diagnostica fibrilación auricular, bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado, angina inestable y neumonía.

ADRAC aconseja que la galantamina solo se utilice para las indicaciones para las que ha sido aprobada: enfermedad de Alzheimer moderada a medianamente severa. La eficacia y seguridad en otras indicaciones no se han demostrado y los riesgos pueden sobrepasar a los beneficios.

Referencias:
1. ADRAC. Cholinesterase inhibitors and cardiac arrhythmias. Australian Adverse Drug Reactions Bulletin, 2004; 23:5. www.tga.gov.au/adr/aadrb/aadr0410.htm#4
2.www.clinicalstudyresults.org/drugdetails/? company_id=19&inn_name_id=66&indication_id=821&sort=c.company_name&page=1&drug_id=96

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GATIFLOXACINA: DISGLUCEMIA, ALERTAS DE SEGURIDAD Y SOLICITUD DE RETIRO DEL MERCADO
Martín Cañás

Durante los últimos días de abril y los primeros días de mayo, varios medios de prensa [1,2,3] informaron que Bristol-Myers Squibb iba a retirar la gatifloxacina del mercado. Esta decisión se emitió después de recibir notificaciones de casos de disglucemia, que ocasionaron que se modificara la etiqueta en diciembre [4] y febrero [5,6], y tras la publicación de un artículo en la revista The New England Journal of Medicine (NEJM) [7].

Bristol-Myers obtuvo la licencia del medicamento de la compañía japonesa Kyorin Pharmaceutical Co. en 1996 y recibió el permiso de comercialización de la FDA en 1999 [3].

Efectos graves en los niveles de glucemia
En el año 2003 se notificaban los primeros casos de disglucemia [8] y se tomaban las primeras medidas reguladoras [9]. A mediados de diciembre de 2005, Bristol-Myers Squibb (BMS) de Canadá difundió una carta “Querido profesional de salud” para recordar que se habían recibido notificaciones vinculando el uso de gatifloxacina (Tequin) con casos tanto de hipoglucemia como de hiperglucemia que podían poner en riesgo la vida, y que una pequeña proporción de estos pacientes habían muerto. Algunas de las notificaciones involucraron a pacientes con diabetes mellitus, quienes tienen mayor riesgo de desarrollar hipoglucemia, pero también se han registrado casos de hipo e hiperglucemia en pacientes sin antecedentes conocidos de diabetes. La compañía informaba que los pacientes con mayor riesgo eran aquellos con más de 75 años, quienes reciben medicación concomitantemente o tienen otros problemas de salud [4].

Refuerzo de las advertencias en Canadá y cambios en la etiqueta en EE.UU.
El 15 de febrero la FDA de los EE.UU. anunció cambios en el etiquetado de gatifloxacina tras recibir notificaciones de hiper e hipoglucemia [5] mientras que el16 de febrero, Health Canada informó a los pacientes con diabetes mellitus (DM) de que no deben utilizar gatifloxacina, debido a que ocasiona problemas en el control de la glucemia [6].

Los cambios en el etiqueta de gatifloxacina (Tequin) en EE.UU. incluyen una advertencia más fuerte sobre la posibilidad de desarrollar hiper o hipoglucemia, su contraindicación en pacientes con DM, y otros datos sobre factores de riesgo para desarrollar problemas de control de la glucemia, incluyendo el uso concomitante de otros medicamentos que alteren la glucemia, como la edad avanzada y la disfunción renal [5]. La FDA afirmó que seguiría vigilando la seguridad de gatifloxacina para asegurarse de que los beneficios superan a los riesgos.

El informe de Health Canada en contra de la utilización de gatifloxacina en pacientes con DM se basa en las recomendaciones de Bristol- Myers Squibb. Health Canada está revisando el contenido de la etiqueta del producto y mientras tanto recomienda el uso de tratamientos alternativos en pacientes con DM.

El fabricante recomendó a los médicos que prescriban gatifloxacina (Tequin) a pacientes sin DM, y que tomen precauciones y realicen un seguimiento clínico de los pacientes, en particular de aquellos que tengan factores de riesgo: los que son mayores de 75 años, tienen problemas renales o están recibiendo antidiabéticos [6].

Nuevos datos disglucemia en ancianos
Habida cuenta de la asociación del uso de gatifloxacina tanto con hipoglucemia como con hiperglucemia, en marzo se publicó un estudio en el NEJM [7] donde los autores examinaron los datos clínicos de pacientes con disglucemia que habían recibido tratamiento con varios antibióticos en una población de aproximadamente 1,4 millones de personas residentes en Ontario, Canadá, de 66 o más años de edad.

Para ello realizaron dos estudios poblacionales anidados de casos y controles. En el primero, los casos fueron personas tratadas en un hospital por presentar hipoglucemia después de haber recibido un tratamiento ambulatorio con un macrólido, una cefalosporina de segunda generación o una fluoroquinolona (gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina o ciprofloxacina). En el segundo, los casos fueron personas que habían recibido asistencia hospitalaria por hiperglucemia. Para cada caso, se identificaron hasta cinco controles -pacientes con características semejantes de edad, sexo, presencia o ausencia de diabetes y fechas en que habían recibido el tratamiento antibiótico.

Entre abril de 2002 y marzo de 2004 se identificaron 788 pacientes que en el período de 30 días después de haber finalizado un tratamiento con antibióticos presentaron hipoglucemia. En comparación con los macrólidos, la gatifloxacina se asoció a un mayor riesgo de hipoglucemia (razón de probabilidad ajustada: 4,3; intervalo de confianza del 95%: 2,9 a 6,3). La levofloxacina también se asoció a un riesgo ligeramente más elevado (razón de probabilidad ajustada: 1,5; intervalo de confianza del 95%: 1,2 a 2,0). La moxifloxacina, la ciprofloxacina o las cefalosporinas no se asociaron a un aumento de riesgo. A continuación, se identificaron 470 pacientes que durante el período de 30 días después de haber recibido tratamiento antibiótico requirieron tratamiento por hiperglucemia. En comparación con los macrólidos, la gatifloxacina se asoció a un riesgo considerablemente mayor de hiperglucemia (razón de probabilidad ajustada: 16,7; intervalo de confianza del 95%: 10,4 a 26,8). Los otros antibióticos no aumentaron el riesgo de hiperglucemia. Tanto los pacientes diabéticos como los no diabéticos presentaron el mismo patrón de riesgo de sufrir disglucemia al utilizar estos antibióticos.

Los autores concluyen que en comparación con el uso de otros antibióticos orales de amplio espectro, incluidas las fluoroquinolonas, el uso de gatifloxacina en los pacientes ambulatorios se asocia a un mayor riesgo de hospitalización tanto por hipoglucemia como por hiperglucemia [7].

Algunas reflexiones
En el mismo número de la revista se publica una editorial sobre el mismo tema [10] [J.H. Gurwitz, Serious Adverse Drug Effects – Seeing the Trees through the Forest (Efectos adversos graves, viendo los árboles a través del bosque)]. La editorial, analizando el artículo de Park-Wyllie et al sobre la asociación de la gatifloxacina con disglucemia, ofrece una reflexión sobre la importancia que ha ido cobrando la seguridad de los medicamentos. Guwirtz menciona los cambios que la FDA exigió que se hicieran en la etiqueta de la gatifloxacina en febrero y se pregunta qué medidas se pueden tomar para que las prescripciones de gatifloxacina se hagan de la forma más segura posible.

En el caso de la gatifloxacina no se consideró necesario agregar una advertencia de caja negra, pero quizá a la luz de los datos de Park-Wyllie et al se reconsidere esta posibilidad. Sin embargo, se cuestiona el impacto que estas advertencias pueden tener en la práctica cotidiana de los médicos, quiénes frecuentemente ignoran estas advertencias, aún las de caja negra. En ese sentido, enfatiza la necesidad de garantizar que los profesionales tengan acceso a sistemas computarizados de apoyo a la prescripción; con esos sistemas la seguridad del paciente no dependería de la capacidad del médico para recordar las advertencias de efectos adversos y hacer la conexión mental con las características clínicas el paciente [10].

Por otra parte, menciona que algunos autores lamentan que tenga que transcurrir tanto tiempo entre la comercialización de un fármaco y el momento en que hay información confiable sobre su seguridad (la gatifloxacina se comercializa desde 1999). La experiencia con gatifloxacina pone de relieve la necesidad de trazar un plan para que en cuanto se empiece a sospechar que un medicamento puede tener problemas de seguridad se pueda responder de forma apropiada y rápida, con eso se reducirían las complicaciones y muertes innecesarias.

La gatifloxacina se incorpora así al amplio listado de medicamentos con efectos adversos graves y hay que preguntarse qué se puede hacer con ella. El autor de la editorial señala que para las indicaciones para las que está aprobada la glatifloxacina hay alternativas terapéuticas más seguras, igualmente eficaces y menos costosas; es decir que la respuesta es sencilla y debería estar clara tanto para los médicos como para los pacientes, los reguladores y los productores [10].

Solicitudes de suspensión y anuncios de retirada
El 1 de mayo Public Citizen hizo una presentación pidiendo que se retirara del mercado la gatifloxacina. Public Citizen presentó el análisis de las reacciones adversas que hasta entonces se habían notificado a la FDA señalando que entre el 1 de enero del año 2000 y el 30 de junio de 2005, 388 pacientes habían tenido problemas de disglucemia, que había provocado la muerte de 20 y la hospitalización de 159 [11].

Public Citizen resaltó que no es suficiente informar sobre los riesgos en la etiqueta, sobre todo teniendo en cuenta que tal como ya había indicado Gurwitz, hay más de una docena de antibióticos que son eficaces para tratar las infecciones para las cuales está indicada la gatifloxacina. En un estudio de Park-Wyllie et al donde se compara la gatifloxacina con otros antibióticos se documentó que el uso de gatifloxacina se asocia a un riesgo 17 veces mayor de padecer hiperglucemia y a un riesgo 4 veces mayor de padecer hipoglucemia [7,11].

Las ventas mundiales de Tequin bajaron de US$ 169 millones en 2004 a US$ 150 (100 de ellos en EE.UU.) millones en 2005 y en este marco, el 27 de abril, se produjo el anuncio de las suspensión de la comercialización por razones comerciales. Se calcula que entre mayo y junio se realizarán los últimos envíos del producto en la mayoría de los mercados [1].

Public Citizen considera que Bristol-Myers Squibb no hace lo suficiente para proteger la salud de la población. Aparentemente la compañía no tiene intención de retirar el medicamento existente en los canales de venta, a no ser que medie alguna acción por parte de la FDA y esto pone en riesgo a miles de pacientes a los que les puede prescribir el medicamento [11].

Este procedimiento es el mismo que la compañía utilizó cuando en el año 2003 anunció el retiro de la nefazodona (Serzone) en Europa [12] por problemas de hepatotoxicidad. Esta táctica es para no llamar demasiado la atención sobre los problemas de seguridad del medicamento. En Suecia, la agencia reguladora pidió que se exigiera el monitoreo de la función hepática en todos los pacientes que tomaran este medicamento y en enero del 2003 la compañía productora retiró este producto del mercado europeo, ya que otros países de la región estaban considerando adoptar medidas parecidas. La compañía farmacéutica rechazó lo que la agencia reguladora consideró que era el proceso más adecuado [13]. Probablemente la decisión se tomó basándose en que al solicitarle a los médicos que vigilaran la función hepática era más difícil que el medicamento se estableciese como de primera línea y fuese rentable para la compañía. Este tipo de razonamiento económico, incluyendo el costo de los procesos legales, y no las cuestiones de seguridad es lo que ha ocasionado el retiro de varios medicamentos y quizás sea el caso de la gatifloxacina.

Habrá que ver que hacen los reguladores en los próximos días. Mientras tanto y hasta que se agote la gatifloxacina disponible, se deberán tener en cuenta las advertencias antes mencionadas.

Referencias:
1. Loftus P, Bristol-Myers To Stop Selling Antibiotic With Safety Risk Wall Street Journal, April 27, 2006. Disponible en: online.wsj.com/article/BT-CO-20060427-010696.html?mod=hps_us_my_companies
2. Schmid R E. Drug Company Taking Tequin Off Market. Associated Press. May 1, 2006. Disponible en:
www.kansas.com/mld/kansas/news/politics/14474377.htm
3. ASHP news. Tequin to Exit Markets Worldwide. 02 May 2006. Disponible en : www.ashp.org/news/ShowArticle.cfm?cfid=14630903&CFToken=12665522&id=1
4. Association of TEQUIN*(gatifloxacin) with serious hypoglycemia and hyperglycemia. December 20, 2005. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2005/tequin_hpc-cps_e.html
5. ‘Dear Health-care Provider’ letter from Bristol-Myers Squibb Company, 15 February 2006. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2006/tequin_DHCP.pdf
6. Health Canada advises diabetic patients not to use the antibiotic Tequin . Public Advisory. Health Canada, 16 February 2006. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2006/2006_09_e.html
7. Alerta más severa para la gatifloxacina (Tequin), Boletín Fármacos 2003;6(3). Disponible en : www.boletinfarmacos.org/062003/medicamentos_cuestionados.htm
8. Biggs WS, Hypoglycemia and hyperglycemia associated with gatifloxacin use in elderly patients, J Am Board Fam Pract 2003;16(5):455-457
9. Park-Wyllie LY et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults, N Engl J Med 2006;354:1352-1361
10. Gurwitz JH, Serious Adverse Drug Effects – Seeing the Trees through the Forest, NEJM 2006;354: 1413-1415
11. Public Citizen Calls on FDA to Ban Antibiotic Tequin. May 1, 2006. Disponible en: www.citizen.org/pressroom/release.cfm?ID=2192
12. Suspensión de comercialización de las especialidades farmacéuticas que contienen nefazodona, efectiva el 1 de marzo de 2003, Boletín Fármacos 2003;6(1). Disponible en: www.boletinfarmacos.org/012003/medicamentos_cuestionados.htm
13. Edwards R, Retirando medicamentos del mercado: nefazodona, el principio de la última saga, Lancet 2003:361:1240-1. Traducción Núria Homedes. Boletín Fármacos 2003;6(4). Disponible en : www.boletinfarmacos.org/092003/medicamentos_cuestionados.htm

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Hasta finales de junio de 2005, el Centro de Farmacovigilancia de Holanda Lareb, había recibido 28 notificaciones de ginecomastia asociada al uso de inhibidores de la bomba de protones (PPIs), incluyendo a omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol y rabeprazol. En la mayor parte de las notificaciones existió un período de latencia de entre varias semanas y meses entre que se inició el tratamiento hasta que apareció el efecto adverso.

Todas las notificaciones fueron en hombres. Además, Lareb recibió notificaciones de casos de impotencia, disfunción eréctil y disminución de la libido; estos efectos adversos podrían estar asociados con una disminución de los niveles de testosterona. Según Lareb, la mayor parte de las notificaciones de ginecomastia se asociaron al uso de omeprazol, pero en la base de datos de la OMS también existe una asociación desproporcionada de ginecomastia con el uso de otros inhibidores de la bomba de protones, lo cual sugeriría que la ginecomastia es un efecto de clase de los PPIs.

Referencia:
Internet document. Lareb, August 2005 (www.lareb.nl/documents/kwb_2005_3_proto.pdf)

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Antecedentes: La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) es una causa importante de morbimortalidad infantil. En un estudio de cohortes se sugería la posibilidad de que hubiera una asociación entre el uso materno de fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), al final del tercer trimestre del embarazo y el riesgo de HPPRN en el lactante. Se llevó a cabo un estudio de casos y controles para evaluar si la HPPRN se asocia con la exposición de la madre a ISRS durante las últimas etapas de la gestación.

Métodos: Entre 1998 y 2003, se reclutaron a 377 mujeres cuyos hijos presentaban HPPRN (casos), y a otras 836 mujeres con sus respectivos hijos (controles). Enfermeras que desconocían la hipótesis del estudio realizaron entrevistas a las madres para preguntar sobre el uso de medicamentos durante el embarazo y descartar la presencia de posibles factores de confusión, como las variables demográficas y de la historia clínica.

Resultados: Las madres de catorce lactantes con HPPRN recibieron tratamiento con un ISRS después de la 20ª semana de gestación, frente a seis lactantes en el grupo control (razón de probabilidad ajustada: 6,1; intervalo de confianza del 95%: 2,2 a 16,8). En cambio, ni el uso de ISRS antes de la 20ª semana de gestación ni el uso de antidepresivos distintos de los ISRS en cualquier momento del embarazo se asoció con un mayor riesgo de HPPRN.

Conclusiones: Estos datos avalan la asociación entre el uso materno de ISRS en las últimas etapas del embarazo y la HPPRN en los hijos, por lo que conviene estudiar más a fondo dicha asociación. Nuestros resultados deberán tenerse en cuenta a la hora de decidir si se debe o no mantener el uso de ISRS durante el embarazo.

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LEFLUNOMIDA: NOTIFICACIONES DE NEUMONITIS. NUEVA ZELANDA (Leflunomide and Pneumonitis)
Traducido y editado por Martín Cañás

El Centro de Vigilancia de Reacciones Adversas de Nuev Zelanda (CARM, por sus siglas en inglés) recibió siete notificaciones de neumonitis asociadas al uso concomitante de leflunomida y metotrexato. Los datos clínicos indican que la neumonitis puede ocurrir con el tratamiento con leflunomida sola. Cuatro de los casos se produjeron en mujeres y los otros 3 en hombres, de 43 a 83 años de edad. Debido a que la leflunomida tiene una larga vida media (de 1 a 4 semanas) en 3 pacientes se utilizó colestiramina para acelerar su eliminación con buenos resultados. Seis pacientes se recuperaron y el restante mejoró pero con una disfunción respiratoria persistente. Medsafe informa que es importante el reconocimiento temprano de la neumonitis, ya que puede poner en riesgo la vida u ocasionar discapacidad permanente. Medsafe recomienda que los prescriptores informen a los pacientes sobre los síntomas iniciales de neumonitis, para que puedan ser evaluados de inmediato y se suspenda el medicamento sospechoso.

Referencia:
1. Leflunomide and Pneumonitis. WHO Pharm News 2006;5
2. Savage RL, Highton J, Boyd IW, Chapman P. Pneumonitis associated with leflunomide: a profile of New Zealand and Australian reports. Int Med J 2006;36(3):162-169

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MACRÓLIDOS: INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS (Interactions with macrolides)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(2)
Traducido por Martín Cañás

Es bien conocido que los antibióticos macrólidos (eritromicina, roxitromicina, claritromicina y azitromicina) interaccionan con otros fármacos. En 10 años, desde 1995 hasta 2004, de las 597 notificaciones recibidas por ADRAC que involucraban a la eritromicina, 31 de ellas correspondieron a sospechas de interacciones. Los fármacos que produjeron interacciones y que se notificaron con mayor frecuencia fueron la warfarina, estatinas, cisaprida, anticonvulsivantes y derivados del ergot. Estas interacciones se cree que se deben al citocromo P450 3A, particularmente al 3A4, y también a la p-glucoproteína, especialmente cuando interacciona con la digoxina [1]. También es posible que las interacciones con warfarina sigan un mecanismo que no involucre al CYP3A4. En el cuadro 2 se muestran algunos detalles de las interacciones más frecuentes.

Usualmente se considera que la roxitromicina interacciona menos que la eritromicina, debido su menor afinidad por el CYP3A4, pero las notificaciones recibidas por ADRAC sugieren otra cosa. De las 737 notificaciones relacionadas con la roxitromicina que se recibieron en los últimos 10 años, 80 describían interacciones. La mayor parte correspondieron a interacciones con warfarina, aunque también se recibieron notificaciones de interacción con anticonvulsivantes, estatinas, digoxina y ciclosporina (ver el cuadro 2). Es probable que la interacción con warfarina sea a través de un mecanismo que no involucre al CYP3A4.

La claritromicina, un inhibidor potente de CYP3A4, tiene un perfil de interacciones semejante, de 193 informes, 18 son por interacciones. La warfarina es otra vez el fármaco con el que más interacciona, pero también se han notificado casos de interacción con estatinas y anticonvulsivantes (ver el cuadro 2).

Se considera que la azitromicina interacciona poco, pero de las 111 notificaciones recibidas, 6 describían interacciones con warfarina o tacrolimus (ver el cuadro 2).

Los prescriptores deben saber que los macrólidos interaccionan frecuentemente con otros medicamentos, especialmente con warfarina, digoxina, anticonvulsivantes, estatinas e inmunosupresores; muchos de los cuales también tienen un índice terapéutico bajo.

Cuadro 2: Interacciones con macrólidos (1995 – 2004)

Fármaco/Clase

Nº de notificaciones

Efecto clínico notificado

Warfarina

Roxitromicina – 53

Aumento del INR en casi todas las notificaciones, con hemorragia notificada en 1/3 de los casos.

Claritromicina – 7

Eritromicina – 6

Azitromicina – 4

Anticonvulsivantes

Roxitromicina – 5

Aumento de los niveles de anticonvulsivantes o efectos adversos – principalmente carbamacepina y valproato de sodio.

Eritromicina – 3

Claritromicina – 2

Estatinas

Roxitromicina – 5

Rabdomiólisis en 9 casos, todos con simvastatina.

Eritromicina – 4

Claritromicina – 2

Cisaprida

Eritromicina – 4

Prolongación del intervalo QT (2) con “torsades de pointes” en un caso.

Inmunosupresores

Roxitromicina – 3

Aumento de os niveles de ciclosporina y disfunción renal.

Claritromicina – 2

Eritromicina – 1

Azitromicina – 2

Aumento en los niveles de tacrolimus y disfunción renal.

Eritromicina – 1

Digoxina

Roxitromicina – 3

Aumento en los niveles de digoxina, vómitos y confusión.

Claritromicina – 1

Derivados del ergot

Eritromicina – 2

Isquemia periférica (ergotismo) en ambos casos.

Referencia:

ADRAC. P-glycoprotein – another way for drugs to interact. Aust Adv Drug React Bull 2001; 20: 11. www.tga.gov.au/docs/html/aadrbltn/aadr0108.htm#pgly

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QUETIAPINA: TRASTORNOS URINARIOS. HOLANDA (Quetiapine Urinary disorders. The Netherlands)
WHO Pharm News 2006;1:7
Traducido por Martín Cañás

Hasta mediados de junio de 2005, en el Centro de Farmacovigilancia de Holanda Lareb, se habían recibido notificaciones de cuatro casos de retención urinaria y tres de incontinencia urinaria asociados con el consumo de quetiapina. La incontinencia urinaria surgió en un periodo de entre cuatro semanas y cuatro meses de tratamiento, y la retención urinaria apareció entre los tres días y los seis meses de tratamiento. En ambos casos la mayor parte de los pacientes se recuperaron. Según Lareb, tanto en su base de datos como en la de la OMS se detectaron más casos de retención urinaria y de incontinencia urinaria asociados al uso de quetiapina que los esperados, lo cual indicaría que hay una relación causal; más aún, ambas reacciones adversas pueden explicarse por la acción farmacológica del medicamento.

Referencia:
Internet document. Lareb, August 2005 (http://www.lareb.nl).

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Precauciones

Los fabricantes de los productos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFa): etanercept (Enbrel), adalimumab (Humira) e infliximab (Remicade) difundieron una carta “Querido doctor” y una comunicación al público con la autorización de Health Canada, informando de la posible asociación entre el uso de estos medicamentos y la reactivación de una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) [1,2].

En la carta, Amgen Canada (por Enbrel), Abbott Laboratories (por Humira) y Schering Canada Inc. (por Remicade) informan que en rarísimas ocasiones se han recibido informes de reactivación de VHB en pacientes con infección crónica con VHB que estaban recibiendo estos fármacos; en forma acumulativa se ha notificado menos de un efecto adverso por 10.000 pacientes tratados, y una de las notificaciones provino de Canadá [1]. De acuerdo a las compañías, las infecciones clínicamente activas por VHB se han producido entre las 3 semanas y los 20 meses después de haber comenzado el tratamiento.

Las compañías señalaron que, debido a que la mayor parte de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores, es difícil establecer una relación causal entre el tratamiento con anti-TNFa y la recaída de la VHB. En los casos en que se obtuvo información de la evolución, la mayoría de los pacientes mejoraron después de recibir antivirales o interrumpir el tratamiento con anti-TNFa, aunque también se registraron casos fatales. Las compañías aconsejan que en pacientes que con factores de riesgo para infección por VHB se investigue la presencia o historia de infección por VHB antes de comenzar un tratamiento con anti-TNFa. Los pacientes portadores crónicos del VHB deben vigilarse estrechamente para identificar síntomas y signos de infección activa de VHB durante el tratamiento y varios meses después de haberlo interrumpido.

Se está actualizando la monografía de los productos canadienses (Enbrel, Humira y Remicade) para incluir esta información. Se aconseja que aquellos pacientes que experimenten cualquier síntoma de infección por VHB consulten cuanto antes a su médico, y advierten que los síntomas pueden aparecer varios meses después de iniciar la terapia anti-TNFa [2].

Referencias:
1. ‘Dear Health-care Professional’ letter from Amgen Canada, Abbott Laboratories Limited and Schering Canada Inc., 13 January 2006 (www.hc-sc.gc.ca).
2. Public Communication from Amgen Canada Inc., Abbott Laboratories Ltd and Schering. Canada Inc., 18 January 2006 (www.hc-sc.gc.ca).

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ATOMOXETINA: RECOMIENDAN NUEVAS ADVERTENCIAS. REINO UNIDO (Atomoxetine. New warnings recommended UK)
WHO Pharm News 2006;2:1
Traducido por Martín Cañás

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA, por sus siglas en inglés) informó sobre las conclusiones de una revisión europea de los riesgos y beneficios de la atomoxetina (Strattera). Subraya que el balance riesgo-beneficio global continúa siendo positivo para el tratamiento del síndrome de déficit de atención por hiperactividad, pero también concluyó que se deben agregar advertencias al folleto de información sobre el producto que indiquen los posibles riesgos de arritmias y convulsione asociados a su uso [1].

También se concluyó que hay que recordar a los prescriptores que sólo se debería iniciar un tratamiento con atomoxetina bajo la decisión y la supervisión de un especialista, y que las advertencias relacionadas con los riesgos de ideación y comportamiento suicida y los trastornos hepáticos, reflejan la información que está disponible en la actualidad.

La agencia señaló que se actualizará el prospecto y se incluirán nuevas recomendaciones para los profesionales. Los nuevos consejos para los profesionales también se dieron a conocer en una carta “Querido Doctor” [2]:

– La atomoxetina (Strattera) se ha asociado a prolongación del intervalo QT y debe utilizarse con cuidado en pacientes con prolongación del intervalo QT de tipo congénito o adquirida, ó en pacientes con antecedentes familiares; el riesgo aumenta con la administración concomitante de atomoxetina, con fármacos que inhiben el citocromo P450 2D6, o con productos que causan prolongación del QT o trastornos electrolíticos.

– La atomoxetina (Strattera) se asocia con riesgo de convulsiones y debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones; en aquellos pacientes que desarrollen convulsiones o se observe un aumento de su frecuencia se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Debido al riesgo de ideación y comportamiento suicida y al de daño hepático grave se recuerda a los prescriptores que deben realizar el seguimiento para identificar signos y síntomas de estos trastornos o de depresión, y que debe interrumpirse la administración del medicamentos en caso de presentarse pruebas de laboratorio que indiquen que hay lesión hepática o ictericia.

Referencias:
1. Press Release. UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 17 February 2006 (www.mhra.gov.uk)
2. Duff G. Strattera (atomoxetine) – conclusions of risk: benefit review. UK MHRA Commission on Human Medicines, 16 February 2006 (www.mhra.gov.uk)

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CLOZAPINA: REFUERZO DEL SEGUIMIENTO DE HEMOGRAMAS. EE.UU. (Clozapine. Blood monitoring requirements tightened USA)
WHO Pharm News 2006;1:1
Traducido por Martín Cañás

Debido a que el tratamiento con clozapina se asocia a un riesgo significativo de agranulocitosis y a valores muy bajos del recuento absoluto de neutrófilos (RAN), es esencial establecer un sistema estricto de vigilancia del recuento de leucocitos en pacientes tratados con clozapina. Después de revisar las recomendaciones realizadas por el Pharmacological Drugs Advisory Committee (PDAC) en junio de 2003, la FDA recomendó cambios en los esquemas de seguimiento del recuento de leucocitos para todos los pacientes que recibieran tratamiento con clozapina.

Las nuevas recomendaciones incluyen:
– requerimiento de que en cada recuento de leucocitos se determine e informe el recuento absoluto de neutrófilos (RAN);
– nuevos parámetros para el inicio del tratamiento con clozapina: recuento de leucocitos > 3500/mm3 y RAN > 2000/mm3;
– después de un año de tratamiento en el que se habría hecho un seguimiento semanal durante seis meses, y seguimiento quincenal durante otros seis meses, se iniciaría un esquema de seguimiento mensual, tanto del recuento de leucocitos como del RAN (leucocitos > 3500/mm3 y RAN > 2000/mm3);
– precaución en el uso del lenguaje por parte de los prescriptores al describir el aumento del riesgo de agranulocitosis a aquellos pacientes en los cuales se reinicia el tratamiento con clozapina después de haberse recuperado de un episodio inicial de leucopenia moderada, y la necesidad de realizar un seguimiento semanal en estos pacientes durante un período de un año.

Por otra parte, el etiquetado también incluirá una advertencia de caja negra con relación con un amento del riesgo de muerte cuando se utiliza en pacientes con psicosis relacionada con demencia que se tratan con antipsicóticos atípicos. Este es un cambio para toda esta clase de fármacos.

Referencia:
Dear Health-care Provider letter from Novartis, December 2005 (www.fda.gov).

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COLCHICINA: MENOR DOSIS PARA MAYOR SEGURIDAD. NUEVA ZELANDA (Colchicine: Lower doses for greater safety)
Prescriber Update 2005;26(2):26-27
Traducido y editado por Martín Cañás

Coincidiendo con la introducción de una nueva presentación de colchicina, las tabletas de 0,5 mg (Colgout), la agencia reguladora neocelandesa, Medsafe, informó a los prescriptores de que es preferible utilizar dosis bajas de colchicina, pues las dosis elevadas se asocian a efectos adversos. La colchicina se ha clasificado como medicamento de de segunda línea para el tratamiento de gota aguda.

Medsafe también informó de que:
– la colchicina debe utilizarse únicamente en el tratamiento de segunda línea de gota aguda, cuando los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) están contraindicados, no fueron eficaces o produjeron efectos adversos inaceptables;
– el intervalo entre las dosis debe ser de seis horas, en lugar de dos a tres horas; en los pacientes adultos sanos se puede empezar con una dosis inicial de 1 mgr y después dosis de 0.5 mgr hasta que desaparezca el dolor; la dosis máxima de colchicina es de 2,5 mg en las primeras 24 horas, y dosis máxima acumulada no debe exceder los 6 mg en cuatro días;
– los pacientes mayores son más susceptibles a intoxicaciones con colchicina, por eso es preferible considerar otro tipo de tratamientos, y de utilizarse colchicina, la dosis máxima acumulada no debe sobrepasar los 3 mg en cuatro días;
– la colchicina está contraindicada en pacientes con disfunción hepática o renal grave (clearence de creatinina <10 ml/min), y en los que sufren concomitantemente problemas hepáticos y renales; y si se utiliza en pacientes con disfunción más leve o en quienes pesen menos de 50 kg puede ser que se tenga que disminuir la dosis, ampliar el intervalo de tiempo entre la dosis, y disminuir la dosis total de colchicina diaria. Si el clearence de creatinina es inferior o igual a 50ml/min se debe reducir la dosis a la mitad. La evolución de estos pacientes debe seguirse de cerca.
– debe dejarse al menos un período de tres días entre cada tratamiento con colchicina.

Medsafe también aconseja que se alerte a los pacientes sobre los síntomas iniciales de la toxicidad relacionada con la colchicina. Estos incluyen náuseas y diarrea, y habitualmente ocurren 2 a 12 horas después de la toma del medicamento. En caso de toxicidad, los pacientes deben suspender inmediatamente la colchicina y buscar atención médica.

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Health Canada informó que el uso inapropiado de Kaisen (clorhidrato de efedrina), se ha asociado con efectos adversos graves y potencialmente mortales, y advierte a los consumidores que no utilicen este descongestivo nasal para indicaciones para las cuales no fue aprobado, como para la pérdida de peso o como energizante. Se aconseja a aquellos pacientes que hayan utilizado Kaizen para dichos propósitos y posteriormente hayan padecido efectos adversos que consulten con sus médicos. Health Canada señaló que aunque no se recibieron informes específicos relacionados con Kaizen Efedrina, si se han notificado casos de efectos adversos asociados con el uso de efedrina en combinación con cafeína y otros estimulantes. Según Health Canada, el distribuidor ha tomado medidas para suspender la promoción del producto para la disminución de peso y como energizante.

Referencia:
Advisory. Health Canada, 28 December 2005 (www.hc-sc.gc.ca).

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FLUOROQUINOLONAS: RECUERDE LOS PROBLEMAS DE TENDÓN (Fluoroquinolone antibiotics: Remember tendon disorders)
Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;25(1)
Traducido por Martín Cañás

Desde comienzos de 2005 ADRAC ha recibido 16 informes de problemas de tendón asociados al consumo de medicamentos, principalmente afectando al tendón de Aquiles. Once de esos casos involucraban a las fluoroquinolonas (a). ADRAC recuerda a los prescriptores que existe un aumento del riesgo de padecer tendinitis o ruptura del tendón con todas las fluoroquinolonas [1]. De los 123 casos de tendinitis o ruptura de tendón notificados al ADRAC, más del 80% involucraban al uso de fluoroquinolonas. Además de las fluoroquinolonas, la edad avanzada y uso concomitante de corticosteroides son factores de riesgo que están bien establecidos.

Debe informarse a los pacientes que vigilen si presentan dolor o malestar en el tendón de Aquiles, y que suspendan el medicamento y consulten a su médico cuando esto ocurra.

Referencia:
1. ADRAC. Fluoroquinolones and tendon disorders
www.tga.gov.au/adr/aadrb/aadr0212.htm. Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 2002;21:15

a. El grupo de fluoroquinolonas comprende: ciprofloxacina (Arflox, C-Flox, Ciloxan, Ciloquin, Ciproxin, Ciprol, Profloxin, Proquin, Procip, Ciprobay, Ciaxone); norfloxacina (Insensye, Norflohexal, Noroxin, Nufloxib, Roxin); gatifloxacina (Tequin); moxifloxacina (Avelox); y varias versiones genéricas de ciprofloxacina y norfloxacina.

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KETAMINA: CLASIFICADA COMO FÁRMACO CLASE C. REINO UNIDO (Ketamine Classified as Class C drug UK.)
WHO Pharm News 2006;1:3
Traducido por Martín Cañás

De acuerdo a la Ley sobre Abuso de medicamentos (Misuse of Drugs Act) la ketamina pasó a ser medicamento controlado, el 1 de enero de 2006. Esta medida se tomó en respuesta al creciente abuso de ketamina. En el Reino Unido este medicamento se encuentra en el grupo de fármacos Clase C (Lista 4 parte 1), como ocurre con la mayoría de las benzodiacepinas. Sin embargo, a nivel internacional no es una sustancia controlada.

Referencia:
News & Updates. National electronic Library for Medicines, 3 January 2006 (www.nelm.nhs.uk).

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LETROZOL: CONTRAINDICADO EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS. CANADÁ (Letrozole. Contraindicated in premenopausal women: a reminder. Canada)
WHO Pharm News 2006;1:6
Traducido por Martín Cañás

Novartis Pharmaceuticals de Canadá difundió un comunicado para recordar que el uso de letrozol (Femara) está contraindicado en mujeres premenopáusicas y que no está autorizado para el tratamiento de la infertilidad [1,2].

Letrozol (Femara) es un medicamento autorizado para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Novartis informa que la compañía tiene conocimiento de que letrozol se está utilizando como inductor de la ovulación, y hace referencia a las alertas que se encuentran en la monografía del producto comercializado en Canadá. En la monografía se menciona su capacidad de producir toxicidad materna y fetal, y malformaciones fetales luego de la exposición a letrozol (Femara) [1].

Novartis indica que (Femara) también está contraindicado en mujeres lactantes y embarazadas, y aconseja que los profesionales administren letrozol solo en las indicaciones autorizadas [1]; las mujeres que hayan estado expuestas a letrozol durante el embarazo deben acudir a la consulta con su médico [2].

Referencias:
1. “Dear Health-care Professional” letter from Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 17 November 2005 (http://www.hc-sc.gc.ca).
2. “Public Communication” from Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 24 November 2005 (www.hc-sc.gc.ca).

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MIFEPRISTONA Y MISOPROSTOL: ADVERTENCIAS SOBRE SU USO POR VÍA VAGINAL DESPUÉS DE NOTIFICACIONES DE MUERTE SÉPTICA RELACIONADAS CON ABORTO MÉDICO. EE.UU.
Martín Cañás

El año pasado la FDA informaba de que entre septiembre de 2003 y junio de 2005 había recibido notificaciones de que cuatro mujeres habían muerto en EE.UU. a consecuencia de una sepsis que se desencadenó después de un aborto con mifepristona (Mifeprex) y misoprostol [1]. En marzo de este año (2006) se sumaban otros dos posibles casos [2], uno de ellos todavía no se ha confirmado y se sigue investigando [3].

Los casos iniciales
En los cuatro casos informados en el 2005, la bacteria que causó la sepsis fue identificada Clostridium sordellii. En todos esos casos se administraron dosis diferentes a las aprobadas: 200 mg de mifepristona oral (Mifeprex) seguido de 800 mcg misoprostol intravaginal. La evaluación realizada por FDA no encontró contaminación con Clostridium sordelli ni en la mifepristona ni en el misoprostol [1].

La sepsis es un riesgo en todos los tipos de aborto. Los casos de Clostridium sordelli de los cuales se tiene información no se presentaron con los síntomas y signos habituales de infección: las pacientes no tenían fiebre y tenían debilidad, nauseas, vómitos o diarrea con o sin dolor abdominal. Sin embargo tuvieron leucocitosis y hemoconcentración significativas. Se desconoce porque todas las notificaciones provinieron de California [1].

En diciembre de 2005 el Center for Disease Control and Prevention (CDC) publicaba [4] el análisis de estos cuatro casos. En una revisión de los casos previos encontraron que el bacilo anaeróbico gram positivo, Clostridium sordellii, se había identificado como la causa de infección del tracto genital femenino y shock tóxico fatal en 10 casos publicados. De ellos 10 se produjeron luego del parto, uno después de un aborto médico y el restante no tuvo relación con el embarazo. El caso de infección posterior al aborto médico se produjo en Canadá en el año 2001 [4].

La revisión señalaba que las cuatro pacientes fallecidas, cuyas edades variaron entre 18 y 34 años, habían sido sometidas a un aborto entre los 43 y 54 días del embarazo y los fallecimientos ocurrieron durante la semana después de los abortos. En la discusión, los autores afirmaban que las complicaciones del aborto ocurren con poca frecuencia, con un índice similar al de la intervención quirúrgica y del aborto espontáneo, pero decían que se debería advertir a las pacientes que existe un riesgo, aunque escaso, de infección. Los síntomas de la infección por C. sordellii (calambres, dolor abdominal, náuseas y vómito) se presentan también como efectos secundarios de estos fármacos, por lo cual a veces es difícil hacer el diagnóstico diferencial. En las pacientes con infección los síntomas son persistentes y graves [4].

Las agencias hacen recomendaciones
Ya en noviembre de 2005 la FDA había difundido recomendaciones con la siguiente información [5]:

– Todos los prestadores de servicios de salud involucrados en el aborto médico y en los departamentos de emergencia deben investigar la posibilidad de sepsis en pacientes a quienes se les ha realizado un aborto y presentan náuseas, vómitos o diarrea y debilidad con o sin dolor abdominal y sin fiebre u otros signos de infección por más de 24 horas después de haber tomado misoprostol. Para ayudar a investigar a aquellos pacientes con infección oculta, debe recomendarse la obtención de un recuento sanguíneo completo.

– La FDA recomienda que en caso de sospecha de infección se inicie el tratamiento con antibióticos contra bacterias anaeróbicas como el Clostridium sordellii.

– En este momento la FDA no dispone de información suficiente para recomendar el uso profiláctico de antibióticos. Se notifican pocos casos de muerte por sepsis en mujeres a quienes se les ha practicado un aborto médico (aproximadamente una en 100.000). El uso profiláctico de antibióticos tiene sus propios riesgos, por ejemplo pueden darse efectos adversos graves tales como reacciones alérgicas graves o mortales. Por otra parte el uso profiláctico de antibióticos puede estimular el crecimiento de “superbacterias”, o bacterias resistentes a los antibióticos de uso cotidiano. Finalmente, se desconoce cual hubiera sido el antibiótico y el régimen (a que dosis y durante cuanto tiempo) más efectivo en los casos que se notificaron.

– La FDA ha probado el uso de mifepristona (Mifeprex) para un aborto médico de fetos de hasta los 49 días y el régimen aprobado es el siguiente:

· Día uno: Administración de mifepristona (Mifeprex): 3 tabletas de 200 mg de mifepristona (Mifeprex) oral en una sola toma.

· Día tres: Administración de Misoprostol: 2 tabletas de 200 mcg de misoprostol oral de una sola toma.

· Día 14: la paciente debe retornar para confirmar que hubo interrupción completa del embarazo. Si esto no es así, se recomienda la terminación quirúrgica.

– La FDA no ha determinado la seguridad y efectividad de otros regimenes de mifepristona (Mifeprex), incluyendo el uso de tabletas orales para su administración intravaginal.

A raíz de notificaciones recibidas por FDA y Danco Laboratorios, en noviembre de 2004 ya se había modificado la Advertencia de Caja negra de la etiqueta para recordar a los profesionales que se pueden producir infecciones bacterianas graves y sepsis sin la presencia de los síntomas habituales como la fiebre y dolor a la palpación [6]. La información otorgada era consistente con la contenida en la Guía de Medicación para los pacientes [7].

Evaluación de los efectos adversos y nuevos casos
En febrero también se publicó un estudio [8] que, utilizando los datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos (AERS, por sus siglas en inglés) de la FDA, evaluaba en forma sistemática la morbilidad y mortalidad del aborto terapéutico con mifepristona. Se incluyeron para el análisis 607 notificaciones de efectos adversos únicos con mifepristona remitidos a la FDA durante un período de 4 años (entre septiembre de 2000 y septiembre de 2004). Las autoras encontraron que las causas más frecuentes de notificación fueron: hemorragia (237) e infección (66). Las hemorragias incluyeron una fatal, 42 potencialmente fatales, y 168 casos serios; 68 requirieron transfusiones. Las infecciones incluyeron 7 casos de choque séptico con 3 casos fatales, 4 potencialmente fatales, y 43 que requirieron antibióticos parenterales. Las intervenciones quirúrgicas totalizaron 513 casos (235 urgencias, 278 no urgencias). El estudio concluye que las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con mifepristona son hemorragia e infección, y que las notificaciones de efectos adversos en las que se fundamenta la FDA para realizar la vigilancia de seguridad poscomercialización de mifepristona, son extremadamente deficientes y de baja calidad [8].

El 17 de marzo de 2006 la FDA declaró que había recibido la notificación de dos muertes que posiblemente estaban [2] asociadas al uso de mifepristona. Planned Parenthood, el mayor proveedor de servicios de anticoncepción y aborto médico en EE.UU., decidió cambiar la recomendación de administrar el fármaco por vía vaginal y sustituirla por la vía oral [9]. El mismo día, dicha organización sacó un comunicado dirigido a tranquilizar a sus afiliadas. En el se mencionaba que desde septiembre del 2000, cuando la FDA aprobó el aborto inducido por medicamentos, se han realizado 560.000 abortos en los EE.UU. y que a la fecha, ninguna de las muertes se atribuye directamente a la mifepristona [10]. Sin embargo ya existen presiones para que la FDA retire el medicamento del mercado [9]. La FDA en un comunicado del 10 de abril señaló que se había desestimado la asociación a mifepristona en uno de estos dos últimos casos y el segundo seguía siendo investigado [3].

En Europa
La autoridad de salud de Suiza, Swissmedic, difundió un comunicado para informar a los profesionales de la salud de los casos de sepsis aparentemente relacionados con mifepristona (Mifegyne®) y misoprostol. Ya en diciembre de 2004 se había modificado la información de seguridad de mifepristona para alertar a los profesionales de estos riesgos.

El informe señala que en EE.UU. las muertes se produjeron después de una administración intravaginal, uso que no esta autorizado en Suiza. También mencionaron que el cuadro clínico fue atípico y recomendaron la supervisión estrecha en estas pacientes. Por último la Agencia Suiza resaltó que la sepsis y las infecciones graves son complicaciones que pueden ocurrir en el aborto tanto quirúrgico como médico, y que se pueden producir infecciones después del parto tanto normal como por cesárea [11].

Según Europa Press, fuentes del Ministerio de Sanidad Español indicaron que las autoridades sanitarias europeas ya habían estudiado esta posible relación hace tiempo, a raíz de las acciones de la FDA, y concluyeron que "no había evidencia de que la toma de este fármaco tuviera relación con la incidencia en sepsis, " es decir, "el riesgo no es inherente a la toma del medicamento"; todo proceso abortivo puede provocar esta infección [12].

Una carta [13] contestando al artículo de Fisher et al, dice que desde el régimen de mifepristona y prostaglandina se aprobó en Francia en 1988, se ha utilizado en la interrupción de más de 1,2 millones de embarazos, incluyendo algunos de hasta 7 semanas de gestación. La mayoría de las mujeres recibieron mifepristona oral (en dosis de 600 mg), seguida de misoprostol oral (400 o 800 µg). En el 95% de los casos el aborto fue completo y la infección uterina fue rara (< del 1%) y no se notificó sobre ningún caso de Clostridium sordellii. [13] En Francia, la tasa de infección por aborto quirúrgico era más alta.

La carta también enfatizaba que los casos de sepsis que se notificaron a la FDA eran todos de mujeres que habían recibido el misoprostol fue administrado por vía intravaginal, método que mostró ser más eficaz que la administración oral y que había recomendado la Organización Mundial de la Salud. Es posible que este régimen (que involucra la inserción vaginal en condiciones no estériles) pueda predisponer a las pacientes a infecciones mientras el cervix esta abierto. En el Reino Unido y en Suecia se prescribe profilaxis con antibióticos de rutina cuando se utiliza este régimen y después de 350.000 abortos no se ha registrado ninguna infección [13].

Otra carta enviada por un médico hermano de una de las pacientes fallecidas al NEJM concluye que estos casos trágicos no deben ocasionar que se prohíba el fármaco, pero sí se deben extremar las precauciones en su uso [14].

A tener en cuenta
Existen presiones para que la FDA retire el medicamento del mercado [9]. Esto no nos debe extrañar si consideramos que el año pasado, supuestamente por presiones de los EE.UU., la inclusión de la mifepristona en el formulario Modelo de la OMS produjo una demora inusual en su publicación [15]. En aquel entonces se señalaba que cada año, 19 millones de mujeres abortan en condiciones que ponen en riesgo su vida (18,5 millones de los cuales ocurren en países en vías de desarrollo). Se estima que mueren 68.000 mujeres como resultado de cirugías hechas en malas condiciones de higiene; y muchas más sufren secuela a largo plazo, incluyendo esterilidad. En la revisión de la profesora brasileña, Lenita Wannmacher, se señalaba que “existe gran preocupación por la eficacia y la seguridad de los métodos quirúrgicos que pueden ser menos eficaces y pueden aumentar el riesgo de infección, perforación uterina, laceración cervical, evacuación incompleta, hemorragia, aborto, esterilidad futura e incluso muerte.” El riesgo de muerte por aborto en países en vías de desarrollo es 100 veces mayor que en los países desarrollados como el Reino Unido, en donde el mifepristona se comercializa desde 1991 [15].

Estos datos hacen necesaria una evaluación cuidadosa y la comparación de los diferentes datos provenientes de Europa y EE.UU. La sepsis es un riesgo conocido en todos los tipos de aborto. Los casos de Clostridium sordelli no se presentaron con los síntomas y signos habituales de infección. Los casos se presentaron tras la administración por vía vaginal, vía que no ha sido aprobada por ninguna agencia reguladora pero que sin embargo se utiliza en países como Reino Unido y Suecia, sin que se haya notificado ningún caso de shock séptico. Cuando se utiliza está vía se recomienda la profilaxis con antibióticos [13]. Este tratamiento es eficaz para inducir el aborto en entre un 95% y un 97% de los casos, pero sólo puede utilizarse en embarazos de menos de ocho semanas.

El 11 de mayo hay una reunión del CDC para revisar los datos disponibles en referencia al Clostridium sordelli. Seguramente en breve se dispondrá de mayor información; mientras tanto es importante que los pacientes y los profesionales conozcan y vigilen la aparición de signos y síntomas de sepsis por aborto médico.

Referencias:
1. Alert for Healthcare Professionals Mifepristone (marketed as Mifeprex). FDA Alert [updated 11/2005]. Disponible en: www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/mifepristoneHCP.htm
2. FDA Public Health Advisory. Sepsis and Medical Abortion Update March 17, 2006. Disponible en:
www.fda.gov/cder/drug/advisory/mifeprex200603.htm
3. FDA. Mifeprex (mifepristone) Information April 10, 2006 Update
www.fda.gov/cder/drug/infopage/mifepristone/default.htm
4. Fischer M et al., Fatal toxic shock syndrome associated with Clostridium sordellii after medical abortion, N Engl J Med. 2005;353:2352-60.
5. FDA Public Health Advisory. United States Food and Drug Administration, 19 July 2005. November 4, 2005 Update. Disponible en: www.fda.gov/cder/drug/advisory/mifeprex.htm
6. Mifepristona: infecciones y sangrado grave. Boletín Fármacos 2005;8(1). Disponible en: www.boletinfarmacos.org/
7. Mifeprex, Medication Guide. Rev 2: 7/19/05. Disponible en : www.fda.gov/cder/drug/infopage/mifepristone/mifeprexMedguide20050719.pdf
8. Gary M, Harrison DJ, Analysis of Severe Adverse Events Related to the Use of Mifepristone as an Abortifacient. Ann Pharmacother 2006;40:191-197.
9. Gardiner Harris. After 2 More Deaths, Planned Parenthood Alters Method for Abortion Pill, The New York Times, March 18, 2006.
10. Cullins V, Servicios de abortos inducidos por medicamentos con mifepristona en Planned Parenthood. Carta abierta de la Vicepresidenta de Asuntos Médicos de Planned Parenthood, 17 de marzo de 2006. Disponible en: www.rhsofppslr.org/PPLettertopatientsSPA.pdf
11. Des nouvelles informations sur les complications sous traitement par mifepristone. 22 July 2005. www.swissmedic.ch; en Mifepristone: revised safety information Switzerland.
12. Las autoridades sanitarias europeas consideran que "el riesgo no es inherente a la toma del fármaco", según Sanidad, Europa Press, 23 de julio de 2005.
13. Baulieu EE, Deaths from Clostridium sordellii after Medical Abortion, N Engl J Med 2006;354:1645-1646.
14. Sicard D, Deaths from Clostridium sordellii after Medical Abortion, N Engl J Med 2006;354: 1646.
15. EE.UU. se opone a la decisión del comité de medicamentos esenciales de la OMS por la inclusión de medicamentos para el aborto, Boletín Fármacos 2005;8(2). Disponible en: www.boletinfarmacos.org/042005/REGULACIÓN Y POLÍTICAS.htm

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PARACETAMOL: FALLO HEPÁTICO AGUDO. EE.UU.
Resumido de: Isabel Espiño, La intoxicación por paracetamol, principal causa de fallo hepático, El Mundo (España), 2 de diciembre de 2005

Las intoxicaciones por paracetamol se han convertido en la primera causa de insuficiencia hepática en EE.UU. Según un estudio realizado en EE.UU., la cantidad de personas que sufren esta grave complicación del hígado por una sobredosis, involuntaria o deliberada, de este analgésico se ha duplicado en los últimos años.

El paracetamol es un medicamento muy popular para calmar la fiebre o el dolor, pero no se aconseja exceder los cuatro gramos diarios. Aunque si se tienen en cuenta los millones de comprimidos de paracetamol que se consumen diariamente en todo el mundo, el número de afectados por sobredosis de este fármaco es muy pequeño. Lo cierto es que “la hepatoxicidad ocasionada por paracetamol supera de lejos otras causas de fallo hepático agudo”, según desvela el nuevo estudio.

Los problemas ocasionados por este analgésico, además, han aumentado durante los últimos años, a juicio de los autores. Estos especialistas, gastroenterólogos de diversos centros estadounidenses, han evaluado desde 1998 los datos de las personas que han acudido a una veintena de centros de trasplante de EE.UU. aquejados de insuficiencia hepática.

Hasta diciembre de 2003, se registraron 662 pacientes. La proporción de personas que sufrían estos problemas debido a un abuso del analgésico se duplicó: en 1998 el 28% de los fallos de hígado se debían a una sobredosis de paracetamol, mientras que en 2003 el fármaco era responsable del 51% de los problemas hepáticos analizados.

El estudio
De entre las 275 sobredosis por paracetamol que se confirmaron a lo largo de este periodo, la mayoría de los afectados (65%) sobrevivió, un 27% falleció y el 8% recibió un trasplante de hígado. Como media, los pacientes habían ingerido 24 gramos de paracetamol.

Aunque un 44% de las intoxicaciones eran intencionadas (personas que habían intentado suicidarse), el 48% de las sobredosis fueron accidentales, algo que los autores juzgan “alarmante”. En los demás casos (8%), se desconocía la naturaleza del percance.

Los investigadores aclaran que la incidencia de las intoxicaciones involuntarias “difiere marcadamente de la experiencia en otros países”: “Las sobredosis no suicidas sólo se informan raras veces en Reino Unido y [el resto de] Europa”, matizan. Varios estudios realizados en servicios de urgencias españoles constatan también que en nuestro país la mayoría de las intoxicaciones por medicamentos son voluntarias.

En el estudio de Hepatology, la mayoría de los “atracones” involuntarios se dieron en personas con depresión, dolor crónico, que consumían alcohol (un factor que agrava los problemas de hígado) o narcóticos y en consumidores de varios fármacos. Muchos habían estado tomando paracetamol durante semanas o, incluso, meses, así que los autores calculan que “un uso constante de tan sólo 7,5 mg diarios puede [llegar a] ser peligroso”. Tampoco descartan que “un empeoramiento del dolor pueda provocar una dosis por encima de lo normal en los días anteriores a la admisión”.

Otra posible causa es el consumo simultáneo de dos fármacos, algo que hacía el 38% de los intoxicados de modo accidental, debido a “la frustración, la impulsividad o simplemente a la ignorancia de que paracetamol está presente en ambos productos”, dice el estudio. De hecho, los autores recuerdan que un tercio de las personas que tomaban un fármaco compuesto de algún narcótico más paracetamol también estaba tomando paracetamol sin receta.

Soluciones y matices
Los investigadores instan a que se pongan en marcha “esfuerzos para limitar el tamaño de los envases sin receta y a que se restrinja la prescripción de combinados de narcóticos y paracetamol”. Asimismo, creen necesarios “programas educativos para médicos en ejercicio, farmacéuticos y consumidores”.

De todos modos, el editorial que acompaña a este artículo, también publicado en Hepatology, aclara: “Las medidas para minimizar la hepatoxicidad de paracetamol son importantes, pero tienen que considerarse en el contexto de que la aparente magnitud del problema es un reflejo del amplio número de pacientes que toman este fármaco con buenos resultados y sin ningún efecto adverso”.

Referencia:
Fallo hepático agudo inducido por el paracetamol. Resultados de un estudio multicéntrico prospectivo en EE.UU (Acetaminophen-Induced Acute Liver Failure: Results of a United States Multicenter Prospective Study), Larson AM et al., Hepatology 2005;42:1364-1372.

Trabajo completo disponible en: www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/112161379/PDFSTART

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TELITROMICINA: NOTIFICACIONES DE HEPATOTOXICIDAD. UNIÓN EUROPEA. EE.UU., ESPAÑA Y ARGENTINA
Traducido y editado por Martín Cañás

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) difundió un comunicado de prensa [1] para informar que había realizado un análisis preliminar de casos de lesión hepática grave asociados al uso del antibiótico telitromicina (Ketek), utilizado en el tratamiento de infecciones respiratorias. Las reacciones hepáticas graves notificadas se produjeron durante o inmediatamente después de iniciado el tratamiento con telitromicina y fueron, en la mayoría de los casos, reversibles. La EMEA esta revisando otros casos de toxicidad hepática para realizar una evaluación completa del balance riesgo beneficio del fármaco.

Mientras tanto se solicitó a Aventis Pharma S.A. que incluyera en la información del producto de telitromicina (Ketek) advertencias más claras y severas sobre el riesgo de problema hepático. La EMEA ha recomendado a los prescriptores que tengan cuidado con el uso de telitromicina en pacientes con problemas hepáticos. El producto se autorizó mediante el proceso de registro centralizado y se comercializa en Bélgica, Chipre, Eslovenia, España, Finlandia, Francia, Grecia, Irlanda, Italia, Luxemburgo, Malta, Portugal, Suecia y el Reino Unido [1].

El 30 de enero de 2006, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios distribuyó una nota informativa en donde recomienda a los médicos prescriptores que tomen precauciones al administrar telitromicina a pacientes con enfermedad hepática, que estén alertas por si aparece sintomatología representativa de alteración hepática, y que informen a los pacientes sobre los signos y síntomas de la hepatotoxicidad [2].

En EE.UU. la FDA difundió un comunicado [3] en relación a un artículo publicado el 15 de enero en la revista Annals of Internal Medicine [4] en el que se informaba de tres pacientes que padecieron de toxicidad hepática grave al comenzar el tratamiento con telitromicina. Los tres pacientes desarrollaron ictericia y trastornos de la función hepática; uno se recuperó espontáneamente, otro requirió un transplante y el tercero falleció. En los dos últimos casos la anatomía patológica mostró una necrosis hepática masiva. En estos pacientes también existía una historia de consumo de alcohol (no abuso).

La FDA está evaluando el tema de la toxicidad hepática asociada con el uso de telitromicina. Mientras tanto, realizó las siguientes recomendaciones a los profesionales de salud y a los pacientes [3]:

– Los profesionales de salud deben vigilar la presencia de síntomas y signos de problemas hepáticos en los pacientes que estén tomando telitromicina. Si se desarrollan signos o síntomas de problemas hepáticos debe suspenderse el tratamiento.
– Aquellos pacientes a quienes se les haya prescrito y que estén tomando telitromicina y que no hayan experimentado efectos adversos tales como ictericia, deben continuar tomando el medicamento a menos que su médico indique lo contrario.
– Los pacientes que noten un amarillamiento de sus ojos o piel o tengan otros problemas como visión borrosa deben contactar de inmediato con su médico.
– Como con todos los antibióticos, la telitromicina debe utilizarse para infecciones causadas por microorganismos susceptibles.

En base a estos informes la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de Argentina comunicó [5] que ha incorporado a la telitromicina (Ketek) a la lista de medicamentos que se incluyen en la modalidad de Sistema de Vigilancia Controlada, a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia (SNF).

También informó que durante 2004 y 2005 no se recibió ninguna notificación de evento adverso hepático asociado a la telitromicina en el SNF. La ANMAT insta a los médicos a evaluar el riesgo/beneficio de prescriber dicho medicamento y a la población en general le aconseja que ante cualquier duda consulte a su médico.

Referencias:
1. EMEA statement on the safety of Ketek (telithromycin). Press Release (EMEA/29386/2006). European Medicines Agency, 27 January 2006. Disponible en: www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/2938606en.pdf
2. AGEMED. INFORMACIÓN SOBRE SEGURIDAD DE TELITROMICINA (KETEC®), 30 de enero de 2006. Disponible en: www.semergen.es/semergen2/contentFiles/5164/telitro.pdf
3. Public Health Advisory. United States Food and Drug Administration, 20 January 2006 (www.fda.gov).
4. Kimberly D. Clay, John S. Hanson, Scott D. Pope, Richard W. Rissmiller, Preston P. Purdum, III, and Peter M. Banks Brief Communication: Severe Hepatotoxicity of Telithromycin: Three Case Reports and Literature Review Annals 2006 144: 415-420.
5. ANMAT. Telitromicina: comunicado informativo Buenos Aires, 2 de febrero de 2006.

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Solicitud de Retiro

GATIFLOXACINA: DISGLUCEMIA, ALERTAS DE SEGURIDAD Y SOLICITUD DE RETIRO DEL MERCADO
Martín Cañás

[N.E.: se puede consultar el contenido del artículo en el apartado de Reacciones adversas e interacciones en esta Sección de Advierten]

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modificado el 28 de noviembre de 2013

Fármaco/Clase	Nº de notificaciones	Efecto clínico notificado
Warfarina	Roxitromicina – 53	Aumento del INR en casi todas las notificaciones, con hemorragia notificada en 1/3 de los casos.
	Claritromicina – 7
	Eritromicina – 6
	Azitromicina – 4
Anticonvulsivantes	Roxitromicina – 5	Aumento de los niveles de anticonvulsivantes o efectos adversos – principalmente carbamacepina y valproato de sodio.
	Eritromicina – 3
	Claritromicina – 2
Estatinas	Roxitromicina – 5	Rabdomiólisis en 9 casos, todos con simvastatina.
	Eritromicina – 4
	Claritromicina – 2
Cisaprida	Eritromicina – 4	Prolongación del intervalo QT (2) con “torsades de pointes” en un caso.
Inmunosupresores	Roxitromicina – 3	Aumento de os niveles de ciclosporina y disfunción renal.
	Claritromicina – 2
	Eritromicina – 1
	Azitromicina – 2	Aumento en los niveles de tacrolimus y disfunción renal.
	Eritromicina – 1
Digoxina	Roxitromicina – 3	Aumento en los niveles de digoxina, vómitos y confusión.
	Claritromicina – 1
Derivados del ergot	Eritromicina – 2	Isquemia periférica (ergotismo) en ambos casos.

Abril 2006