Lecciones para ensayos clínicos del natalizumab en esclerosis múltiple (Lessons for clinical trials from natalizumab in multiple sclerosis)
Abhijit Chaudhuri, BMJ 2006;332:416-419. 

Reproducido y traducido con permiso del BMJ Group

Traducido por Enrique Muñoz

La aprobación del natalizumab y su retirada del mercado tres meses después cuestionan el proceso rápido de la FDA para otorgar los permisos de comercialización de medicamentos nuevos.

El 28 de febrero de 2005 Biogen Idec y Elan suspendieron voluntariamente la comercialización del natalizumab (Tysabri o Antegren) para su uso clínico porque dos pacientes con esclerosis múltiple desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante su tratamiento. Se aconsejó a los clínicos que suspendieran todos los ensayos en curso y se paralizó la distribución comercial del fármaco. Tres meses antes la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de EE.UU. concedió la aprobación del natalizumab de forma acelerada para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante. Esta aprobación se llevó a cabo a partir de datos a corto plazo (un año) de dos ensayos de fase 3, controlados con placebo, a doble ciego, aleatorizados y multicéntricos. No se publicó ningún ensayo en revistas evaluadas por pares y la FDA aprobó el producto antes de tener los datos del ensayo final y la información sobre la seguridad acumulada del fármaco. Se confirmó LMP en tres pacientes que tomaban natalizumab [1-3].

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra las integrinas alfa 4, que juegan un papel fundamental en la adhesión y migración de los linfocitos T inmunocompetentes mediante su interacción con las moléculas de adhesión selectiva del endotelio [4]. En los ensayos clínicos aproximadamente 3.000 pacientes recibieron tratamiento con natalizumab, la mayoría con esclerosis múltiple y con la enfermedad de Crohn, y cerca de 5.000 pacientes han recibido tratamiento en los EE.UU. desde su comercialización en el año 2004. En el Reino Unido el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) evaluó el natalizumab para su uso en la esclerosis múltiple en el año 2006.

En los dos estudios que constituyeron la base para la aprobación del natalizumab por la FDA, el natalizumab se administraba por vía intravenosa cada cuatro semanas a pacientes con esclerosis múltiple que habían experimentado al menos una recidiva en el año anterior. La medida de impacto principal que se utilizó en los ensayos fue la tasa de recidiva anual. En el primer ensayo (el ensayo AFFIRM) se aleatorizaron 2:1 a los pacientes para recibir tratamiento con natalizumab (n = 627) o placebo (n = 315). En el segundo estudio (el ensayo SENTINEL) los pacientes habían experimentado al menos una recidiva, a pesar del tratamiento con interferón beta-1a (Avonex; Biogen Idec). Se aleatorizaron a los pacientes para recibir tratamiento con natalizumab (n = 589) o placebo (n = 582), además de inyecciones intramusculares de interferón beta-1a. En el primer estudio, los pacientes que recibieron natalizumab tuvieron una tasa de recidiva de 0,25 recidivas por paciente y año, comparado con la tasa de 0,74 en el grupo placebo (reducción relativa del 66% de recidivas). En el segundo estudio, los pacientes que recibieron natalizumab tuvieron una tasa de recidiva de 0,36 recidivas por paciente y año, comparado con la tasa de 0,78 en el grupo placebo (reducción relativa del 54% de recidivas). La FDA llegó a la conclusión de que el natalizumab era superior a todos los tratamientos disponibles para la esclerosis múltiple recidivante (tres tipos de interferón beta y glatiramer) [5].

La FDA dispuso de los datos de seguridad de 1.617 pacientes tratados de esclerosis múltiple en estudios controlados y no controlados [5]. El tiempo de exposición medio al fármaco fue de 20 meses y los acontecimientos adversos graves más frecuentes fueron infección, reacciones de hipersensibilidad y depresión [5].

El 18 de febrero de 2005, 10 días antes del anuncio público, la FDA recibió información de Biogen Idec sobre una muerte confirmada y un posible caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que tomaban natalizumab para la esclerosis múltiple [6]. Había una asociación temporal clara entre el tratamiento con natalizumab y el desarrollo de LMP (cuadro 1). El natalizumab, un bloqueante selectivo de las moléculas de adhesión, previene la migración de linfocitos T inmunocompetentes a través de las barreras biológicas y suprime las respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. Este efecto terapéutico eleva el riesgo de infección. La LMP es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que actúa con rapidez y se produce normalmente por una infección oportunista por el virus JC, un virus papova, y a veces tras la infección por el virus de mono SV40 o el virus polyoma BK en pacientes inmunodeprimidos.

Los pacientes con la enfermedad de Crohn también recibieron otros tratamientos inmunosupresivos (infliximab y azatioprina), tanto antes como durante la primera fase de la infusión de natalizumab [1]. Los pacientes con esclerosis múltiple con LMP confirmada fueron tratados con interferón beta 1-a antes y durante el tratamiento con natalizumab [2-3]. La utilización de otras formas de inmunoterapia puede incrementar el riesgo de LMP con natalizumab y el riesgo puede depender de la duración del tratamiento y del estado inmunológico del paciente. Los dos casos informados de esclerosis múltiple no responden a la pregunta de si el natalizumab tenía un efecto terapéutico sobre la patología de esclerosis múltiple distinto a la desmielinización producida por la LMP.

Los ensayos clínicos son necesarios para confirmar la seguridad y la eficacia de los nuevos tratamientos, pero ninguno de los ensayos publicados mostró pruebas convincentes de la eficacia de natalizumab en la esclerosis múltiple recidivante [7].

El primer estudio controlado con placebo donde se infundió natalizumab (Antegren, Elan) cada dos semanas no mostró efectos clínicos [8]. Un estudio en el que se infundió natalizumab cada 6 meses en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente progresiva secundaria mostró una reducción del 19% de las recidivas pero sin beneficios tras la finalización del tratamiento [9]. Un ensayo multicéntrico y aleatorizado de natalizumab en recidivas agudas de esclerosis múltiple halló que el tratamiento no aceleraba la recuperación [10]. El natalizumab careció de efectos probados en la progresión de la incapacidad en estos estudios o en los dos ensayos no publicados que constituyeron la base de su aprobación [5]. La suposición de que períodos prolongados de infusiones mensuales de natalizumab son relativamente seguros es cuestionable, porque se dispone de información insuficiente proveniente de estudios preclínicos y clínicos sobre la duración óptima de tratamiento y de seguridad a largo plazo.

La aprobación del natalizumab y su retirada del mercado tres meses después cuestionan el proceso rápido de aprobación de solicitudes de licencia de comercialización instaurado por la FDA. Este hecho cuestiona la credibilidad de un proceso de evaluación que permite la aprobación acelerada de un producto sin tener el análisis completo de los datos del ensayo y de los eventos adversos. El tiempo óptimo para la aprobación de un nuevo fármaco ha sido siempre discutible [11], pero se espera que las autoridades reguladoras establezcan una serie de normas antes de la aprobación de tratamientos de enfermedades crónicas, especialmente cuando van dirigidas a una población más joven, como es el caso de la esclerosis múltiple. La FDA no revisó los datos de seguridad del natalizumab en los ensayos con pacientes que no tenían esclerosis múltiple. El paciente con la enfermedad de Crohn falleció en el año 2003 por un acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento (diagnosticado inicialmente como tumor cerebral maligno) tras recibir únicamente ocho dosis de natalizumab [1].

Se predijo que el natalizumab sería el fármaco principal para el tratamiento de la esclerosis múltiple, con unas ventas anuales estimadas de más de 2 billones de dólares (1,2 billones de libras esterlinas, 1,7 billones de euros), pero la falta de los datos de seguridad no justifica su uso clínico a largo plazo. En un modelo murino reciente de colitis inflamatoria, el tratamiento a largo plazo con anticuerpos anti-integrinas alfa 4 exacerbó la enfermedad [12], lo que indicó que el bloqueo prolongado de las moléculas de adhesión previene la migración de linfocitos, que es esencial para la inmunovigilancia viral. Debido al bloqueo de la entrada de linfocitos T en el sistema nervioso central, el natalizumab puede incrementar el riesgo de infecciones o viremia, que puede tener efectos adversos sobre los pacientes con esclerosis múltiple; como un autor comentó, “pueden suceden malas cosas cuando no se deja pasar a los rescatadores” [13].

En los ensayos no publicados, el beneficio atribuido al natalizumab se basaba en medidas radiológicas (número de lesiones de mayor tamaño en las imágenes de resonancia magnética del cerebro) y en las tasas de recidiva, ninguna de las cuales se correlaciona con la discapacidad a largo plazo en la esclerosis múltiple. Las tasas de recidiva no son números continuos sino discretos y las tasas de recidiva fraccionales carecen de sentido. Resultados del ensayo AFFIRM indican que sin tratamiento (y sin el riesgo asociado de efectos secundarios) un paciente experimentaría una sola recidiva más cada 16-18 meses. Aunque las estadísticas de estos ensayos pueden parecer impresionantes, no hay media o tres cuartos de recidiva en la vida de un paciente.

Ningún ensayo comparó las infusiones mensuales de altas dosis de corticosteroides con natalizumab. El tratamiento con pulsos de metilprednisolona mejora la recuperación a corto plazo de la recidiva, tiene efectos secundarios predecibles que pueden minimizarse y es mucho más barato que el natalizumab (el coste anual de infusiones mensuales de natalizumab es de US$23.500). Los datos de la terapia combinada (natalizumab e interferón beta-1a) fueron interesantes: la tasa de recidiva anual para el tratamiento sólo con interferón beta-1a fue ligeramente peor que con placebo en el ensayo de monoterapia con natalizumab (0,78% y 0,74%) [5], lo que cuestiona la efectividad del fármaco [14].

Es difícil estimar el riesgo de LMP en pacientes que reciben tratamiento con infusiones de natalizumab durante varios años, pero es probable que sea de más de 1 caso por cada 1000. Incluso con mediciones prospectivas de la carga viral JC en plasma, el natalizumab no puede recomendarse en pacientes con esclerosis múltiple, tanto si han recibido tratamiento previo como si no, porque la información disponible sobre su perfil de seguridad y eficacia es a corto plazo. El uso de natalizumab no puede justificarse porque el riesgo de LMP es alto y la eficacia a largo plazo del fármaco es desconocida (cuadro 2).

La experiencia con natalizumab muestra que la inmunoterapia agresiva en la esclerosis múltiple para bloquear la circulación de los linfocitos T en el sistema nervioso central es arriesgada y puede producir la muerte del sujeto. La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica y los datos de eficacia y seguridad a largo plazo deberían evaluarse antes de la aprobación de nuevos tratamientos. Los riesgos a largo plazo y potencialmente mortales de la mitoxantrona (fallo cardíaco y leucemia), del natalizumab (LMP) y de otras formas agresivas de inmunosupresión pesan más que cualquier beneficio menor a corto plazo. La reducción de las recidivas no constituye necesariamente una estrategia efectiva para prevenir la discapacidad grave y crónica asociada a la esclerosis múltiple, según modelos epidemiológicos recientes [15,16]. La efectividad calculada de esta propuesta de tratamiento también es incierta y no ha sido confirmada para el interferón beta-1a, el fármaco más comúnmente prescrito en la esclerosis múltiple.

La experiencia con natalizumab también muestra que los ensayos clínicos de nuevos fármacos exponen a pacientes voluntarios a un peligro de consecuencias potencialmente mortales. Una buena práctica clínica exige que todos los participantes en los ensayos clínicos deban estar informados de los “procedimientos o ciclos de tratamientos alternativos disponibles, así como de sus importantes beneficios y riesgos potenciales” [17]. No se debería dar la impresión a los pacientes voluntarios en los ensayos clínicos de que tienen la ventaja de que van a recibir un tratamiento nuevo, potencialmente efectivo, seguro y gratuito. Debería advertirse a los pacientes sobre lo poco que se conoce sobre sus efectos adversos y del conocimiento existente de los ensayos clínicos previos con tratamientos similares. Los investigadores clínicos, que son los que se benefician de los ensayos clínicos y de las publicaciones posteriores, tienen un conflicto de intereses a la hora de reclutar a los pacientes. Se podrían establecer grupos institucionales, independientes del equipo de investigación, para controlar la selección de los pacientes y la gestión de los ensayos clínicos patrocinados por la industria en los que tanto las instituciones como los investigadores se benefician económicamente de la inscripción de pacientes.

Deberíamos tener más cuidado al diagnosticar pacientes que no son “típicos”. Los datos de patología no confirmaron el diagnóstico clínico de esclerosis múltiple en el caso del paciente fallecido, por lo tanto el diagnóstico es cuestionable [2], y la decisión de inscribir a un paciente atípico (con una puntuación de 0 en la escala extendida de estado de discapacidad) es debatible. La imagen de la resonancia magnética de la médula espinal y las respuestas evocadas visuales podrían haber ayudado a clarificar el diagnóstico. Los clínicos deberían ser prudentes al diagnosticar la esclerosis múltiple, especialmente cuando los pacientes van a ingresar en un ensayo clínico.

La esclerosis múltiple no tiene un marcador diagnóstico de laboratorio y los hallazgos en los escáneres cerebrales convencionales no son específicos para la enfermedad. Es difícil interpretar el aumento de las lesiones en la imagen de la resonancia magnética en la esclerosis múltiple. El aumento del contraste en la imagen indica una ruptura local de la barrera hematoencefálica, presumiblemente debido a una inflamación local en la esclerosis múltiple, pero el aumento del contraste en la materia blanca tras un episodio de estrés o hipoxia se debe a la inflamación. Los marcadores indirectos basados en los resultados de la imagen, que se utilizan como medidas de impacto en los ensayos de la esclerosis múltiple, no reflejan el curso clínico de la enfermedad. Aunque la neurodegeneración es probablemente la causa más importante de la discapacidad permanente o progresiva en la esclerosis múltiple [18], no se han validado las imágenes que resultan de la pérdida neuroaxonal para predecir la evolución de la discapacidad [19].

La encefalomielitis alérgica experimental no constituye un modelo animal adecuado para probar tratamientos para la esclerosis múltiple y es hora de explorar enfoques alternativos experimentales y terapéuticos [14,20]. Se necesita investigación clínica que revele las variables biológicas que puedan utilizarse distinguir la enfermedad progresiva recidivante de la enfermedad relativamente benigna. Un tratamiento adecuado debería retrasar la pérdida progresiva de tejido con independencia de las tasas de recidiva y el fenotipo clínico. Excepcionalmente para una enfermedad neurológica, en el caso de la esclerosis múltiple, el período de ventana terapéutica para la intervención es amplio, de forma que la investigación de estrategias neuroprotectoras debe constituir una prioridad. No es probable que las soluciones a corto plazo para una enfermedad crónica como la esclerosis múltiple sean efectivas, y la aparición de LMP como resultado del tratamiento con natalizumab debería tomarse como una señal para cambiar la pauta terapéutica para esta enfermedad.

Colaboradores y fuentes: AC tiene interés en la investigación de la esclerosis múltiple y en la terapéutica en neurología. Este artículo se desarrolló a partir de las discusiones con colegas sobre los nuevos ensayos de tratamientos para la esclerosis múltiple. AC es el único colaborador y garante del artículo.

Conflicto de intereses: No declarados.

Caso 1
Este paciente de 60 años con la enfermedad crónica de Crohn presentó signos de confusión y desorientación en julio de 2003 [1]. Fue tratado con natalizumab (ocho infusiones) desde marzo de 2002 en los ensayos ENACT-1 y ENACT-2 (ensayos de fase 3 de natalizumab en enfermedad de Crohn). Una biopsia cerebral lo identificó como astrocitoma. Murió en diciembre de 2003, tres meses después del tratamiento con corticosteroides. No se llevó a cabo una autopsia. Se volvió a examinar la biopsia cerebral y el diagnóstico se modificó a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Un análisis retrospectivo de muestras séricas detectó virus JC en mayo de 2003 y la carga viral se aumentó por un factor de 10 tras dos inyecciones posteriores de natalizumab, lo que confirmó una relación temporal entre LMP y natalizumab.

Caso 2
Los síntomas sensoriales y visuales que desarrolló esta paciente de 41 años se atribuyeron a la esclerosis múltiple [2], aunque no presentaba bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. En enero de 2000 tuvo dos nuevas lesiones corticales (parietales) en la imagen de la resonancia magnética cerebral, y comenzó tratamiento con interferón beta-1a. La paciente desarrolló disfunción urinaria, parestesia, espasmos, depresión y alteración cognitiva. En abril de 2002 se inscribió en el ensayo SENTINEL con una puntuación de 0 (normal) según la escala expandida del estado de discapacidad. Recibió natalizumab en combinación con interferón beta-1a. Su puntuación en la escala de discapacidad permaneció estable entre 0 y 2 (rango 0 -normal- a 10 -muerte por esclerosis múltiple-) hasta julio de 2004, pero no desarrolló síntomas de deterioro neurológico debido a LMP hasta noviembre de 2004. Los cambios en la imagen de la resonancia en esta fecha eran los de la LPM típica. La paciente murió en febrero de 2005 a los 46 años. Recibió 37 infusiones mensuales de natalizumab. El diagnóstico de LMP generalizada se confirmó en la necropsia. No tenía placas de esclerosis múltiple, lo que cuestiona el diagnóstico de esclerosis múltiple. Se descubrieron microinfartos, más que desmielinización, en la circunvolución parietal y el cuerpo calloso, las cuales no estaban afectadas por la LMP.

Caso 3
En 1983, cuando el paciente tenía 23 años, presentó síntomas típicos de esclerosis múltiple acompañado de antecedentes familiares de esta enfermedad. Tuvo una media de 2 a 3 recidivas anuales pero sólo tuvo ataxia suave. En 1998 comenzó a tomar interferón beta-1a. El tratamiento redujo la tasa de recidiva a una por año, pero padeció tres exacerbaciones entre 2001 y 2002, y se inscribió en el ensayo SENTINEL [3]. En noviembre de 2004 sus doctores se alertaron por su conducta inapropiada. La imagen de la resonancia magnética mostró una nueva lesión frontal grande en el lado derecho de su cerebro y una biopsia reveló el diagnóstico de LMP. Se retiró el natalizumab tras 28 infusiones. Respondió a la citarabina (quimioterapia antimetabolito efectiva contra el virus JC in vitro). Tres meses después de finalizar el tratamiento con natalizumab, desarrolló un síndrome neurológico inflamatorio asociado con la eliminación del virus JC tras la reconstitución de la inmunidad, lo cual apoyó el diagnóstico de LMP iatrogénica. Sobrevivió con discapacidades motoras y cognitivas graves.

– El natalizumab obtuvo licencia de comercialización para su uso en la esclerosis múltiple recidivante a partir de los resultados a corto plazo de dos ensayos no publicados sobre el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple.
– Tres pacientes del ensayo desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva (incidencia de 1 caso por cada 1000) y dos de ellos fallecieron.
– La aprobación del natalizumab y su retirada del mercado tres meses después cuestionan el proceso rápido aprobación de la comercialización de nuevos fármacos.
– La experiencia con natalizumab destaca los riesgos potenciales para los pacientes en los ensayos de fármacos nuevos, cuando el conocimiento de su eficacia, los resultados y la seguridad a largo plazo son desconocidos.

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(regresa a investigaciones)