El primer autor es profesor de Epidemiología y Salud Pública en Yale. Los demás autores son adjuntos de investigación o profesores asociados de otras universidades e instituciones privadas. Todos han participado como consultores y como testigos en demandas sobre daños cardiovasculares atribuidos a Vioxx®. A continuación se transcriben algunos apartados de este interesante artículo. Llama particularmente la atención la bibliografía, constituida casi íntegramente por documentos internos de Merck y otra documentación confidencial, hecha pública en ocasión de los juicios por demandas de compensaciones en EE.UU.

Merck se enfrenta actualmente a demandas de compensación de casi 30.000 personas que padecieron patología cardiovascular mientras tomaban Vioxx®. La compañía ha anunciado que luchará caso por caso. La reciente participación de los autores ante los tribunales, a petición de los demandantes, les ha dado una oportunidad única para examinar profundamente y explicar el contenido de la documentación acumulada y de otras pruebas.

Un estudio promovido por Merck en 1996-97 mostró que en voluntarios sanos el rofecoxib reducía casi a la mitad los metabolitos urinarios de la prostaciclina. En correos electrónicos internos publicados en ocasión de las demandas, altos cargos de Merck intentaron suavizar la interpretación de los autores del estudio, en el sentido de que la inhibición de la COX-2 en la célula endotelial puede incrementar la tendencia a la formación de trombos, lo que constituye la base de la llamada hipótesis de FitzGerald. Los autores modificaron el texto del artículo a petición de Merck: de una versión original en la que se decía “el rofecoxib dio lugar a una disminución de la biosíntesis sistémica de prostaciclina” a otra: “la COX-2 podría jugar un papel en la biosíntesis sistémica de la prostaciclina”.

Sin embargo, a pesar de que Merck sabía que el rofecoxib podría aumentar la formación de trombos, ninguno de los estudios de intervención, que constituían el conjunto del dossier presentado a la FDA en 1998, preespecificó alguna variable cardiovascular en su protocolo. Los nueve ensayos eran de pequeño tamaño, en pacientes con riesgo cardiovascular bajo, y no incluían una recogida sistemática y específica de información sobre acontecimientos cardiovasculares. Pese a ello, Merck diseminó un metanálisis de tales estudios para promover la idea de la seguridad cardiovascular del fármaco (Langman et al. – 48010) [a].

El ensayo VIGOR (Bombardier et al. – 53968) fue iniciado (en más de 8.000 pacientes) sin que hubiera un procedimiento estandarizado para la recogida de información sobre morbididad cardiovascular. El primer análisis de seguimiento de su comité de seguridad fue examinado en noviembre de 1999; entonces se registraba un riesgo un 79% más alto de muerte o morbididad cardiovascular grave en el grupo rofecoxib, comparado con naproxeno (p=0,007). El Comité permitió proseguir el ensayo y planificó un nuevo análisis para diciembre: este análisis confirmó la elevación del riesgo cardiovascular asociado a rofecoxib. Entonces el Comité recomendó desarrollar un plan de análisis, y proseguir el ensayo hasta que se alcanzaran los objetivos de las variables gastrointestinales originales (que eran la variable principal del estudio).

Las cosas se complicaron por asuntos de conflictos de intereses entre los miembros del comité. Según las normas de Merck, el comité es supuestamente independiente, pero su presidente recibió un contrato de consultor de la compañía dos semanas antes de la finalización del ensayo, y además era titular de acciones de Merck por valor de US$70.000.

El ensayo VIGOR mostró que el rofecoxib no era más efectivo que el naproxeno sobre los síntomas de artritis reumatoide, pero reducía el riesgo gastrointestinal a la mitad, y en comparación con naproxeno también se registró un incremento del riesgo de infarto de miocardio (IAM) [RR=5,00 (IC95%, 1,68-20,13)]. Cuando este resultado llegó a la compañía, Edward Scolnick, el director científico de la compañía, envió un e-mail a sus colegas en el que decía que los autores del primer estudio sobre la prostaciclina tenían razón.

La publicación sobre el ensayo VIGOR en el NEJM contenía los resultados de un análisis provisional, en el que las fechas de finalización del estudio para el análisis de los acontecimientos cardiovasculares era diferente que la fecha de finalización utilizada en el análisis de acontecimientos gastrointestinales. En la publicación no se explicó este procedimiento irregular. Además el riesgo publicado era menor al real, porque no se incluyeron tres casos de IAM que ocurrieron en el grupo rofecoxib en el mes siguiente a la fecha de finalización de la recogida de datos para el análisis de esta variable (no hubo ningún caso de IAM en el grupo naproxeno). El riesgo todavía se minimizó más al hacer un análisis de subgrupos según los pacientes recibieran co-tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) o no. Además, en la publicación se escondió todavía más el riesgo cardiovascular presentando la estimación de riesgo al revés de como debería ser y de como se presentaban los demás riesgos, es decir presentándola como si el grupo naproxeno fuera el de intervención [RR=0,2 (IC95%, 0,1-0,7)], sin dar el número de casos de IAM. Finalmente, los autores proponían la hipótesis de que el naproxeno protegía contra el riesgo de IAM.

Merck promovió fuertemente la publicación del ensayo VIGOR: compró un millón de copias. El NEJM notificó sobre los problemas con el ensayo en una “expresión de preocupación” publicada en 2006, con una débil crítica sobre la no inclusión de “datos críticos” sobre morbilidad cardiovascular.

Excepto un estudio en JAMA, pocos profesores universitarios expresaron preocupación sobre estos hechos. Se presentan pruebas concretas de presiones ejercidas por Merck sobre profesores universitarios, incluyendo la suspensión de cátedras financiadas y de otras financiaciones, incluidas financiaciones de conferencias y otras actividades de formación médica continuada.

Cuando se publicó el ensayo APPROVE (Bresalier et al. – 73276), el que ocasionó la retirada del rofecoxib del mercado, también en el NEJM, una cuestión clave era cuánto tardaba en aparecer el incremento de riesgo en el uso continuado del fármaco. El análisis inicialmente publicado excluía un incremento de riesgo en las primeras semanas de tratamiento. Cinco de los autores eran empleados de Merck, y el resto recibía ayudas de Merck. La conclusión sobre la duración se basaba en un análisis no preespecificado y aplicó un método estadístico deficiente. Merck lo reconoció posteriormente, y nuevamente el NEJM respondió con una tibia afirmación en el sentido de que los datos referentes a la evolución del riesgo en el tiempo debían ser retirados de la publicación.

El NEJM ha desempeñado un importante papel en esta historia. Publicó los ensayos VIGOR y APPROVE, dos expresiones de preocupación (Curfman et al. – 76477), una corrección, un artículo metodológico (Lagakos – 77739) y otros comentarios y editoriales relacionados. Otras revistas también han hecho su papel. En 2001 Circulation publicó un metanálisis de 23 estudios en los que se examinaba la asociación entre rofecoxib y riesgo cardiovascular. No había editorial ni comentario, a pesar de que el estudio había sido coordinado internamente en Merck; los resultados favorecían el rofecoxib; cinco de los siete autores eran empleados de Merck, y los otros dos universitarios que recibían ayudas de Merck. Incluso se ha hecho público un e-mail de un científico de la compañía, en el que dice: “Los resultados parecen haber sido interpretados con el fin de dar apoyo a una hipótesis preconcebida, más que a revisar de manera crítica los resultados con el fin de generar hipótesis”.

Se comenta asimismo la historia del fraude en el ensayo ADVANTAGE (Lisse et al. – 67761), consistente básicamente en la manipulación de los diagnósticos de tres pacientes que fallecieron a causa de muerte súbita o de origen cardiovascular en el brazo rofecoxib. Se cita la publicación de la consiguiente corrección y advertencia cuando el fraude fue descubierto, en Annals of Internal Medicine (Egilman et al. – 77210, y Braunstein et al. – 77523).

El futuro
Es preciso promover una colaboración constructiva. La universidad, la industria, las revistas médicas y las agencias reguladoras necesitan encontrarse para definir un conjunto de principios con los que se pueda restaurar la confianza en las colaboraciones sobre nuevos tratamientos que puedan mejorar la atención a los pacientes. Se podrían considerar varias posibles nuevas estrategias.

– Los investigadores que participan en ensayos clínicos promovidos por la industria deben insistir en que los datos se almacenen en una web académica, deben ser analizados por investigadores ajenos a la compañía, y eventualmente deben ser accesibles al público para su comprobación.

– Además, se deben hacer auditorias independientes con el fin de asegurar que las compañías siguen un protocolo estandarizado y preespecificado.

– Se debe obligar a la constitución de comités independientes de seguimiento de los datos recogidos en los ensayos clínicos, y su funcionamiento no debe estar dirigido por la compañía.

– No se debe permitir a la industria que seleccione a las personas que constituyan estos comités.

– Cuando se consideren artículos para publicación, las revistas médicas deben comprender que los estudios con inmensas repercusiones financieras deben someterse a un escrutinio más riguroso que otros, sobre todo cuando el estudio ha sido realizado por la compañía con interés financiero sobre su resultado.

– Los artículos originales deben ir acompañados de comentarios editoriales por personas sin conflictos de interés financieros. Los autores académicos que firman o “revisan” artículos preparados en compañías farmacéuticas deben ser penalizados por estas prácticas.

– Los autores deben comprometerse por escrito a notificar a la revista en la que el estudio ha sido publicado cualquier nueva información que modifique o matice sus conclusiones o interpretación.

Nuestro sistema se basa en poner en primer lugar los intereses de los pacientes. La colaboración entre la universidad y el sistema de salud, médicos, industria y publicaciones es esencial para avanzar en el conocimiento y para mejorar la atención a la salud. La confianza es un elemento necesario de esta colaboración, pero los recientes acontecimientos hacen necesario poner en marcha sistemas adecuados que protejan los intereses de los pacientes. La única manera de sacar algo positivo de este asunto desafortunado consiste en un compromiso renovado de todos los afectados y la puesta en marcha de estos sistemas.